补或不补，大脑都在那里！高天明教授揭示鱼油补脑黄金比例

大脑脂肪含量高达60%，为人体最胖的器官之一。一方面，这些脂质物质是形成大脑结构的重要物质基础，神经元的细胞膜约50%是脂肪酸，而保护神经元的髓鞘则主要有70%的脂质构成。另一方面，这些脂质物质在维持大脑功能中发挥重要作用。比如多不饱和脂肪酸在婴幼儿期可以促进大脑的生长发育，缺乏后引起智力下降。

某保健品中含有EPA(二十碳五烯酸，简称EPA)和DHA(二十二碳六烯酸，简称DHA)， EPA和DHA是ω-3系列多不饱和脂肪酸中的两种。很多证据表明给与EPA和DHA在临床上可以预防心血管疾病（CVD），也可缓解部分中枢神经系统疾病的症状。此外， ω-3脂肪酸在缺血性中风、焦虑症、自闭症谱系障碍，注意力缺陷（ADHD）中发挥神经保护作用。但是，关于EPA和DHA补充对正常认知功能的影响知之甚少。

2020年10月28日南方医科大学基础医学院高天明教授研究团队在Nature communications杂志上发表文章揭示急性服用EPA后引起小鼠海马依赖的认知功能障碍的突触可塑性机制。

研究人员通过灌胃的方式给与成年小鼠不同浓度的EPA后，在海马相关的行为学检测中发现小鼠的空间学习、恐惧记忆获得等能力出现障碍，以此同时伴随着海马脑区长时程增强作用（LTP）诱导障碍。

外源性增加EPA能够特异性增加海马脑区的EPA浓度，但是在皮层和纹状体中并未增加。研究人员认为这是因为在海马富集表达一种能够与ω-3脂肪酸结合促进储存的脂肪酸结合蛋白7。然而这并不能排除外源性给与EPA增加大部分脑区EPA浓度的可能性。

考虑到外源性给药的广泛性，研究人员进一步利用fat-1基因工具鼠（可将n-6脂肪酸转化为n-3脂肪酸），发现该小鼠在海马和皮层中EPA浓度升高的，也表现出学习记忆障碍，海马LTP诱导障碍。通过shRNA-AAV病毒策略，特异性降低海马脑区EPA浓度后fat-1基因工具的学习功能得到恢复，也能够正常的诱导LTP的产生。

EPA在很大程度上是合成大脑各种递质的物质基础，作为“幕后推手”，并不会亲自发挥破坏作用。放射性配体受体结合试验识别出五羟色胺能胺受体6（5-HT6R）很可能是EPA损毁海马功能障碍的关键实施者。

研究人员在进行经典的巴甫洛夫实验前半个小时给与5-HT6R的拮抗剂后，即便高剂量的EPA也没有引起小鼠的恐惧记忆功能障碍，海马LTP也未受到损害。此外，在敲除5-HT6R后EPA的上述损害作用消失不见了。这些结果直接表明5-HT6R是EPA损毁海马功能障碍的关键实施者。

然而5-HT6R既表达在兴奋性神经元，也表达在抑制性神经元上。为了进一步找到到底是“谁家的熊孩子“惹祸。研究人员发现EPA并不影响自发性兴奋性突触后电流，也不影响AMPA受体和NMDAR受体介导的局部兴奋性突触后电位。

但是EPA增强自发性抑制性突触后电流，但在5-HT6R敲除鼠中并未发现这种增加。因此基本排除了兴奋性神经元“家”的“熊孩子”5-HT6R，很有可能是抑制性神经元“家”的“熊孩子”5-HT6R捣乱。

研究人员利用AAV病毒特异性敲低海马CA1区抑制性神经元上的5-HT6R后，EPA并不能增强自发性抑制性突触后电流，也并不损害LTP。这就更进一步证实了抑制性神经元上的5-HT6R是EPA发挥神经毒性作用的关键。

目前大多数实验证实鱼油中EPA和DHA的比例在1：1〜1：2的范围内，这更加有利于促进大脑发育。在本研究中发现EPA和DHA联合剂(2:1混合)仍然会损害小鼠的学习记忆，但是在1：1或1：2的比例混合时，EPA的损害功能消失了，这表明DHA在一定程度上可以抑制EPA神经毒性作用。

总的来说，本文发现了单独使用EPA可损害认知功能，这主要依赖于抑制性神经元5-HT6R。而在EPA和DHA黄金比例（1：1或1：2）下并不出现这种损伤作用，相反维持大脑功能。因此在选用ω-3脂肪酸补充剂时必须谨慎。但是也有荟萃分析发现在长期服用鱼油后促进学习记忆功能。这就很矛盾了，ω-3脂肪酸到底好不好？

【参考文献】

1. Acute EPA-induced learning and memory impairment in mice is prevented by DHA， https://doi.org/10.1038/s41467-020-19255-1

文章中所有图片均来自于本参考文献1