功能神外| 北京丰台医院郑重：ANT-DBS治疗药物难治性癫痫 如何做到靶点可视化

点评：

癫痫是一种反复发作的严重威胁人类健康的神经系统慢性疾病。世界卫生组织（WHO）统计表明，癫痫患病率在5‰-11.2‰之间，全世界约有5000万癫痫患者，在我国约有900万癫痫患者，包括活动性癫痫600万，而且每年新增病例约40万。所有癫痫患者中大约有20-30%的患者（我国120万-180万）为药物难治性癫痫，需要进行手术治疗，但约有1/3患者不适合常规切除性手术，对这部分患者，神经调控疗法是一个有益的补充。丘脑前核经由乳头丘脑束接受乳头体纤维投射，再投射至扣带回、眶额回和内侧前额叶皮质,是Papez边缘环路上的重要节点。由于边缘环路在癫痫放电传播中起到重要作用，基于神经解剖环路，有些学者推测，对于致痫病灶位于边缘环路或者癫痫放电在边缘环路中传播，丘脑前核可能是治疗靶点。2010年美国多中心随机对照研究SANTE（Stimulation of Anterior Nucleus of Thalamus for epilepsy）发表，结果提示双侧丘脑前核（anterior nucleus of thalamus）刺激对于部分性发作/继发全面性发作的癫痫患者有效。

北京天坛医院功能神经外科-丰台癫痫中心是国内率先开展丘脑前核电刺激术治疗顽固性癫痫的单位之一，再此方面取得了丰富的经验，其疗效与SANTE研究相近，为药物难治性癫痫患者的外科治疗开拓了新的途径。但在病例的选择上，要对每例患者进行详尽的个体化“解剖⁃电⁃临床”分析，选择合适的适应症，可提高手术的有效率。在技术操作层面，放置电极精准性关乎术后的治疗效果，故靶点可视化技术和术中电生理监测必不可少。经侧脑室丘脑前核靶点与传统脑实质内深部核团不同，可能会发生实际电极触点偏离和移位可能，需要操作医生逐步熟悉和熟练。此外，对于丘脑前核DBS随着刺激时间的延长，有效率有逐步增高的趋势，临床医生对此也应有充分认识和理解。同时术后程控也是影响治疗效果的重要因素，低频电刺激从动物实验和电生理的角度证实可治疗癫痫的有效性，值得进一步探索。

北京天坛医院张建国、杨岸超

2019年10月26-27日，中国神经调控联盟首届年会在北京举行（详见日程）。在本次会议上，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科主任医师张凯教授、北京丰台医院神经外科郑重主任医师以《ANT-DBS治疗药物难治性癫痫》主题做学术报告。

郑重医师在报告中介绍了中心共完成了21例的ANT-DBS（2015年3月-2018年10月），其中随访和统计分析了8例ANT-DBS治疗难治性部分性癫痫数据发现，癫痫发作次数减少54%左右，癫痫严重程度的解率达到46%，生活质量也较术前有明显的改善，这些数据和国外的报道，包括SANTE研究相差不大。ANT-DBS适用于药物难治性癫痫，尤其是对于边缘系统起源的有意识障碍的部分性癫痫发作的患者效果更佳。

郑重医师在报告中小结：ANT-DBS目前已经证实了其对药物难治性癫痫是有一定疗效的；SANTE试验也证实了其临床价值及安全性，并且对认知的改善情况，但是也有一部分病人术后可能会出现抑郁或者记忆力下降；目前，ANT-DBS如何精确靶点的定位、如何最大化术后认知的改善、如何选择合适的手术适应症以及术后程控等，我们需要进一步探索；同时，低频电刺激从动物实验和电生理的角度上，证实了对治疗癫痫的有效性，但是临床数据还是比较少，值得进一步探索。

发言要点如下:(本文经发言者审核)

演讲要点整理

一、ANT-DBS和SANTE研究

1.历史

丘脑前核电刺激(ANT-DBS)在上世纪八十年代，首次报道了6例癫痫的复杂部分性发作（CPS）患者接受了ANT-DBS治疗，术后有4例患者癫痫发作得到了明显的控制，开启了ANT-DBS治疗药物难治性癫痫的新篇章。

2010年首个关于ANT-DBS治疗难治性癫痫的多中心双盲随机对照研究（SANTE研究）发表，成为了ANT-DBS治疗药物难治性癫痫划时代的里程碑。

2.SANTE研究

多中心双盲随机对照实验：共有110例癫痫患者入组，在这个实验的早期，前三个月有一半的病人没有开机，只有一半的病人开机，三个月以后，所有的患者均开机。

SANTE研究进行一年的随访结果比较不错，癫痫发作平均减少41%，有54%的患者发作减少50%以上；5年的随访结果，发现癫痫发作的平均减少有所升高，达到69%，其中68%的患者发作减少能到50%以上。

同时SANTE研究也表明对神经心理评估方面也验证了ANT-DBS的安全性和有效性，在操作功能、焦虑、抑郁、情绪波动、认知能力等方面和术前相比有明显的改善，但是它也有一定的风险，和传统的DBS手术相比是差不多的，包括颅内出血、昏迷等，装置相关的一些不良反应，包括感觉异常、局部疼痛、电极断裂、感染等；此外还有刺激相关的一些不良反应，主要是记忆力下降和抑郁这方面。

3.机制研究

对于DBS控制癫痫的作用机制，目前不是说特别明确。

大家都知道癫痫发作的起始和扩散与脑网络中的一些环路有着密不可分的一些关系，比如Papez环路、丘脑-皮质网络等密切相关；目前DBS大多数靶点都位于这些环路中，比如说丘脑前核、海马等；DBS可以通过电刺激这些环路中某一局限区域的脑组织，从而调节环路中的其他结构获得更广泛区域的神经元的兴奋性，来降低神经元的兴奋性，或者提高癫痫发作的阈值，以达到减少癫痫发作的目的。

4.ANT是目前治疗癫痫最常用的DBS靶点

ANT与边缘系统有广泛的联系，是Papez环路和皮质丘脑环路中的一部分，通过乳头丘脑束和穹隆与海马联系，然后投射到扣带回和新皮层，与额叶、颞叶甚至顶叶有些广泛的行为联系。高频电刺激ANT可以降低同步化的程度，增加海马和新皮层的抑制性，抑制局灶性发作向新皮层的扩散。

5.机制讨论-海马神经元增殖和炎性反应及神经元损伤、神经元凋亡和递质

在此基础上，我们团队也进行了一些基础方面的研究，比如说对海人酸模型的大鼠和条件对照组的大鼠进行ANT-DBS，发现海马神经元增殖相关标记物的基因表达和蛋白质的表达是上调的，包括NeuN,Ki67和DCX，而且也发现在建模后早期，脑深部电刺激可以下调神经元的炎性反应以及神经元的损伤过程。

同时ANT-DBS也发现，可以抑制海马CA3区的神经元凋亡。

利用微透析的方法对海马进行刺激前、刺激中和刺激后的监测，我们发现ANT-DBS可以抑制兴奋性神经递质，激活抑制性神经性递质，而且发现ANT的EO时间其实是早于EcoG时间。

6.预后分析

我们也做过ANT-DBS治疗难治性部分性癫痫的手术方法及疗效分析，8例患者有脑炎的患者，有发育不良的患者，有一些考虑癫痫灶位于主要功能区但是没法做切除性手术，我们进行了ANT-DBS的植入。

我们随访时间平均18个月，术后随访统计发现，癫痫发作次数减少54%左右，癫痫严重程度的缓解率达到46%，生活质量也较术前有明显的改善。

7.其他一些应用报道

ANT-DBS似乎对所有癫痫病人都有效，对颞叶癫痫更有效，除SANTE研究之外，另外一个开放标签研究也表明，ANT-DBS对颞叶或者边缘系统相关癫痫似乎更有效，尤其是对于颞叶或者额叶边缘系统起源的有意识障碍的部分性癫痫发作的患者，比颞地外癫痫更有效。

二、手术过程

1.解剖基础

丘脑被Y形内髓板分为前、外、内三个核群，ANT位于前方，包括四个亚核：Apr、DSF、AM和AD，我们刺激的主要核团是Apr。

ANT各个亚核之间和边缘系统，包括额顶叶的内侧面和整体内侧面等，是有一些相关的神经纤维联系的。

图谱上，ANT在轴位上，基本与中线平行，头端稍微向内；冠状位上，ANT腹侧向内，背侧向外；矢状位上，ANT头端向腹侧，尾端朝向背测。

2.靶点定位

手术关键是精准定位，我们一般有三个方法定位靶点，第一个方法是间接定位法，依靠图谱；第二个方法让靶点可视化，直接定位；第三个方法是术中电生理定位。

间接定位-根据图谱，大家可以发现在矢状位上MCP旁5~6.5毫米层面上，ANT的背侧到腹侧的路径是最长的；在冠状位上，MCP前1.5~2毫米，ANT的面积最大；在轴位上，MCP背侧12~14毫米，这时ANT的面积最大，所以基于图谱，我们术中一般选择的既定靶点坐标是MCP上12毫米，旁开5毫米，前方2毫米。

当然，这是理论的穿刺路径。在实际过程中，因为个体差异，ANT的靶点坐标，实际的靶点坐标和疾病靶点坐标是有差异的，也有研究表明，ANT的位置相对疾病靶点，它的实际位置可能更浅表一些，更偏前和偏外一点，所以说，靶点的可视化比较重要。

直接定位-可视靶点，包括有些患者因为早期的病变，或者说本身的脑室的不对称性，所以说不能完全依赖既定坐标，我们进行程控时也要看电极触点在核团中的位置，所以说靶点的可视化对于我们是比较重要的。

从国外文献报道和结合我们实践，STIR图像与图谱对比，做3D-T1+C，传统轴位T2，矢状位、轴位及冠状位的STIR+CT扫描，可以更清晰的显示灰白质的对比幅。大家可以看到左侧这个图像相对于图谱来讲还是比较清楚的，包括API乳头丘脑束和图谱对比，还是能更好的显示ANT的一些核团的位置。

术中电生理定位-MER，根据穿刺的部位不同，它可能电信号也是不一样，比如在脑室内信号，它可能是背景比较低频，没有明显放电的背景波；如果进入到丘脑表面以后，可以看到一些散在的放电；如果再往下走到髓板以后，它的电信号可能会消失；如果再往深部走，到达DM核之后可能又出现放电，而且放电的信号相对ANT更加密一些。

这张图也表明，不同结构MER信号特点是不一样的，在ANT可能有放单细胞，但是相对来讲稍微稀疏一些，如果在髓板内，它的放电会消失；进入到DM或者VA核之后，它放电密度相对更加多一点。

实际手术过程中，我们发现，如果说偏内偏外，或者说在正常路径相比，它经过的电生理信号是不一样的，比较典型的是进入到脑室之内是没有电信号，然后到丘脑表面或者进入到丘脑之后，出现电信号，然后往深部走，电信号就消失，再往深部走，电信号恢复，而且可能比ANT电信号稍微要密一些。

三、电极植入

1.确定针道

和传统的DBS比较，ANT-DBS电极植入没有什么特殊的。安装头架尽量与AC-PC平行；切口选择，我们一般在标记中线旁1.5-2公分左右直切口；钻孔一般冠状缝前1公分左右钻孔，另外我们在术前就把钻孔的位置标记出来，这样在电极植入之前设计针道的过程中，直接把入针点和靶点都固定下来，这样针道就固定了，可以预判电极在丘脑内的深度和各个触点的位置。

2.对套管针和微电极选择

我们建议是一般选择长套管，长套管针距靶点10毫米左右，靶点的设计一般在丘脑表面下7.5~8毫米左右，套筒的末端到丘脑表面只有2~3毫米的距离，原则上距离越近就越能避免将来在电极植入过程中，电极在丘脑表面打滑；此外，微电极一般也是选择把微电极向前推尖端3毫米的微电极，3毫米微电极可以使微电极的外套管完全进入到丘脑内，相当于打了一个微隧道，这样也是减少电极植入时在丘脑表面打滑。

3.电极位置

特别注意电极尖端位于ANT腹侧DM核；电极植入要求4个触点完全进入到丘脑实质内，最终尖端位于DM核；

电信号记录：一般距丘脑上10毫米的记录，出现丘脑电信号之后，电极再向下行7.5毫米。

四、术后程控

参数的选择，各个学者持有不同的意见。我们团队主要是依据SANTE研究参数为主要的参考依据，主要采取高频的电极。

我们开机均为住院开机，刺激触点选择依据术后磁共振或者术中CT和术前磁共振的融合，判定电极的位置，选择合适的触点。

一般先开机一侧，观察有没有负反应，如果没有，再开另一侧，观察负反应，如果有负反应，可能需要调刺激参数，调整刺激模式，或者说更换刺激触点，以达到副反应降到最低。

五、随访

2015年3月份到2018年10月份，我们中心共完成了21例的ANT-DBS，随访时间是8~26个月，平均15个月，癫痫发作平均减少将近50%，和国外文献的报道相差不多。

我们所有的患者均行高频电刺激，其中1例患者出现严重抑郁，2例患者出现了记忆力下降。

记忆力下降和抑郁和国外文献报道也是差不多的。对这3个病人，我们尝试调整刺激参数，从高频电刺激尝试换到低频电刺激，其中第1个病人因为第1个月发作频率增加，我们放弃了低频刺激，其余2个病人的刺激第2个月之后均有明显改善，所以低频电刺激相对也是有一定疗效的。

同时也有文献研究表明，无论低频或者高频刺激ANT都可以导致海马去同步化，从而达到治疗癫痫；不同类型的研究对刺激参数也是不一样的，但是大家都是选择高频为主，各家报道的有效率也是不一样的。

六、小结

ANT-DBS目前已经证实了其对药物难治性癫痫是有一定疗效的；SANTE试验也证实了其临床价值及安全性，并且对认知的改善情况，但是也有一部分病人术后可能会出现抑郁或者记忆力下降。

目前，ANT-DBS如何精确靶点的定位、如何最大化术后认知的改善、如何选择合适的手术适应症以及术后程控等，我们需要进一步探索；同时，低频电刺激从动物实验和电生理的角度上，证实了对治疗癫痫的有效性，但是临床数据还是比较少，值得我们进一步探索。

演讲者简历

郑重，北京丰台医院神经外科，主任医师，医学硕士。2003年毕业于天津医科大学，10余年来一直投身于功能神经外科专业，师从国内著名功能神经外科专家张建国教授，并取得硕士学位，致力于难治性癫痫的术前评估及外科手术治疗，并对三叉神经痛与面肌痉挛的手术治疗有丰富的临床经验。目前工作于北京天坛医院丰台癫痫中心，该中心长期有北京天坛医院著名神经外科专家张建国教授、张凯教授、神经内科专家邵晓秋教授进行查房、会诊、讨论及手术。中心开放床位50余张，配有高清数字视频脑电监测仪13台，术中电生理监测仪1台。并建立术前病例会诊讨论室、功能及心理评估室、资料存储室，并搭建科内计算机网络化平台，实现资料的共享与存储。并配有CRW头架及手术计划系统一套 ，SINO手术机器人一台，影像处理工作站一台，可以开展难治性癫痫的术前评估、立体定向下颅内电极植入术（SEEG）、致痫灶切除术、大脑半球离断术、大脑半球切除术、迷走神经刺激术（VNS）、脑深部电刺激（DBS）治疗难治性癫痫，同时开展脑深部电刺激术治疗帕金森病、颅内肿瘤切除术、微创脑肿瘤活检术及颅脑外伤、脑出血的外科治疗等。在国内率先开立体脑电图引导下下丘脑错构瘤热凝毀损术及脑室旁灰质异位射频毀损术，取得丰富的临床经验。

编审团队

杨岸超 副教授，北京天坛医院功能神经外科主任医师、医学博士、中华医学会会员、《中华神经外科(英文版)》审稿人。