PD-1和PD-L1抑制剂治疗相关不良事件汇总

程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是免疫检查点（immune checkpoint）单抗药物，其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。

免疫检查点指免疫反应的一种“刹车机制”，在正常生理情况下，T细胞在攻击病原体或异种生物时，存在一种保护机制，即最后再次确认是敌是友，如果判定是“敌方”则杀伤，如果判定是“自己人”则忽略。

PD-1是T细胞一种重要的免疫检查点，由日本京都大学Tasuku Honjo 教授首次发现（2018年诺奖获得者）。PD-L1是可以与PD-1结合的一个配体，大小为40kDa第一型跨膜蛋白，由美国耶鲁癌症中心肿瘤免疫学主任的中国科学家陈列平教授于1999年发现。

正常生理情况下，免疫系统会监测到异常情况并促进特异性的T细胞增生。而PD-1与PD-L1结合后，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。简单解释，PD-1存在于T细胞表面，而肿瘤细胞表面或在微环境作用下高表达PD-L1，两者结合后，消耗了T细胞使得肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤作用。

针对PD-1的免疫疗法作用机制就是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，让T细胞恢复对肿瘤细胞的杀伤。

已获得FDA批准上市的免疫检查点抑制剂包括：

PD-1抑制剂Nivolumab  Pembrolizumab

PD-L1抑制剂Atezolizumab  Avelumab  Durvalumab

适用于黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、转移性头颈鳞癌、肾细胞癌和经典霍奇金淋巴瘤的治疗，并临床试验于各种难治和复发的恶性肿瘤。

这些药物通过阻断PD-1或PD-L1免疫检查点通路来激活细胞-介导的肿瘤免疫。

近期，JAMA oncol杂志发表了一项回顾性meta分析，总计125个临床试验，入组20128例患者，全面总结了PD-1和PD-L1抑制剂在抗肿瘤治疗中的不良事件。

& 免疫检查点抑制剂的应用情况

125个临床试验中，应用了不同的药物，分别如下：

Nivolumab（n=46）

Pembrolizumab（n=49）

Atezolizumab（n=15）

Avelumab（n=9）

Durvalumab（n=6）

治疗的肿瘤覆盖：

黑色素瘤（n=16），肺癌（n=26），胃肠道肿瘤（n=14），生殖泌尿系肿瘤（n=22），血液系统肿瘤（n=8），其他癌症（n=31）和混合型肿瘤（n=10）。

& 免疫检查点抑制剂的主要副作用

药物不良事件的总体发生率为66%，其中>=3级不良事件的发生率为14%。

由于药理机制是重新激活细胞免疫功能，因此药物不良事件主要涉及内分泌功能紊乱和自身免疫样炎症反应（免疫介导的不良事件 irAEs）和一般不良事件（AEs)。

& 治疗相关的死亡

总共有82例治疗相关死亡发生，发生率为0.45%。

& 不良事件与肿瘤类型的相关性

& 所有不良事件与药物种类和剂量的相关性

图片来源 JAMA Oncology

不良事件的发生与肿瘤类型无明显相关、而与药物的类型有关，提示不同的PD-1和PD-L1抑制剂有不同的治疗相关不良事件。

参考文献：Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials A Systematic Review and Meta-analysis.