屠呦呦团队NEJM发文：青蒿素出现耐药挑战 抗疟不再有效？

自屠呦呦成功提取抗疟药青蒿素的四十多年来，这款药物已经拯救了全球数百万人的生命。

上个世纪60年代，疟原虫对奎宁类药物已经产生了耐药性，严重影响到治疗效果。面对耐药性问题，研究人员经过数十载的努力发现并成功提取了青蒿素，替代奎宁类药物作为抗疟一线治疗手段。

然而，抗疟药的耐药性是反复出现的问题。

2019年4月24日，屠呦呦研究团队在《新英格兰医学杂志（NEJM）》发表了文章^[1]，阐述对青蒿素耐药现状及解决方案的观点和建议。

NEJM文章截图

柬埔寨首次报告青蒿琥酯治疗患者体内寄生虫的清除速度减慢敲响了警钟。随后，缅甸、泰国、老挝和中国，也发现了青蒿琥酯用药后类似的寄生虫清除延迟现象^[2]。

研究人员进一步确定发现，青蒿素治疗后清除较慢的寄生虫携带疟疾kelch13 (K13)的基因发生突变。尽管K13突变与治疗失败风险的增加没有完全关联，但携带这些突变的寄生虫被称为“青蒿素耐药”型。在青蒿素联合疗法（ACTs）的标准3天疗程后，感染这类疟原虫的患者更容易出现复发。

那么，使用青蒿素清除疟原虫的作用延迟就被定义为“耐药性”吗?无论如何，在大湄公河次区域，为期3天的青蒿素治疗疗程对疟疾寄生虫已经不再奏效。

因此，研究团队指出对处于危险中的人群来说，最重要的是如何应对这次新出现的威胁。

研究团队认为，在可预见的未来，继续合理和战略性地使用青蒿素联合治疗是目前的最佳解决方案，也可能是唯一的解决方案。

这主要是基于两方面的考虑。

第一，目前青蒿素耐药性表现为寄生虫清除延迟，没有完全的耐药性表型证据。即使需要延长疗程方案或对联合治疗方案进行修改，青蒿素治疗仍然有效。相比之下，当寄生虫对其他抗疟药物产生耐药性时，经过完整治疗疗程后的治愈率也在下降。

青蒿素联合治疗的失败可以直接归因于联合药物的问题而非青蒿素本身。比如，在哌喹加用双氢青蒿素联合治疗效果不理想的一些地区，甲氟喹联用青蒿琥酯治疗可能非常有效。

青蒿素的作用机制也佐证了这一点。研究表明青蒿素需要铁或血红素才能被激活。铁和血红素是血红蛋白消化的副产物，在疟原虫成熟滋养体阶段达到最大浓度。青蒿素一旦被激活，就会使许多寄生虫蛋白和血红素烷基化。血红素烷基化也抑制血红素的解毒过程^[3]。

这种独特的激活和广泛的靶向机制表明，单个蛋白靶点的突变不太可能引起耐药性，这可能也解释了为什么青蒿素在数十年的广泛使用之后仍然有效。

那么这种作用机制是否能解释疟原虫清除延迟的现象？

青蒿素在血液中的消除半衰期相对较短，而游离血红素和铁的浓度在寄生虫的整个生命周期中波动很大，并且在早期的环期较低。如果寄生虫停留在发育的早期阶段，也就是血红蛋白降解受到限制的时候，它们存活的机会会更大。即使是对青蒿素不敏感的疟疾原虫，如果在感染的早期同步暴露，也可能出现对青蒿素治疗的耐药性。

因此，青蒿素耐药株的生命周期发生了改变，其环期延长和滋养体期缩短，从而最大限度地减少了青蒿素的激活。

这一认识阐明了如何应对所谓的“青蒿素耐药性”。由于青蒿素具有良好的耐受性，应考虑在寄生虫脆弱的滋养体阶段增加其药物暴露的策略。相对较小的治疗调整，如延长治疗时间，可有效地克服目前的“青蒿素耐药性”问题。

第二，我们目前有可以替代青蒿素的抗疟药物吗？螺吲哚酮类药物是新发现的强效抗疟药，不过，疟原虫中也已经出现了相关的耐药突变，甚至在给患者使用之前就已经出现。将新药与现有的抗疟药物联合使用可以降低耐药性风险。但最常见的(非青蒿素)联合药物本身也容易降低疗效。

因此，有效性、安全性和耐药风险方面优于青蒿素的新一代抗疟药似乎不太可能很快问世。

经济因素也是需要考虑的现实问题。而大多数青蒿素联合疗法价格低廉(例如，加纳的青蒿素-苯芴醇治疗疗程不到10美元)。药物开发项目的高成本影响新药的价格，可能使得贫困的病人无法获得治疗。

在青蒿素研发40年之后，青蒿素仍然是抗疟疾联合治疗药物的首选。据疟疾药物研究所称，甚至青蒿琥酯栓剂作为单一疗法时，赞比亚偏远村庄疟疾的死亡率下降达96%。

因此，研究团队认为青蒿素仍然是目前抗疟疾一线药物，对目前的治疗联合方案进行优化，最大限度地发挥现有抗疟药物的潜力，才是目前迫切需要付诸行动的方向。

参考文献：

[1] Jigang Wang, et al. (2019). A Temporizing Solution to “Artemisinin Resistance”. N Engl J Med, 10.1056/NEJMp1901233.

[2] Haldar K, Bhattacharjee S, Safeukui I. Drug resistance in Plasmodium. Nat Rev Microbiol 2018; 16: 156-70. 

[3] Wang J, Zhang C-J, Chia WN, et al. Haem-activated promiscuous targeting of artemisinin in Plasmodium falciparum. Nat Commun 2015; 6: 10111.