不用打静脉 乳腺癌靶向药可以皮下注射了？

01.早期HER2阳性乳腺癌，曲妥珠皮下给药一样有效！

靶向HER2的曲妥珠单抗是ERBB2/HER2阳性乳腺癌患者的重要治疗药物，目前主要的给药方式是静脉注射。

不过，最近HannaH研究发现，对于早期ERBB2阳性的乳腺癌患者，在正常接受辅助化疗后，接受10个周期的曲妥珠单抗皮下或静脉给药的6年无事件生存率和总生存（OS）率相似，不良反应的发生风险也相当。

研究表明，皮下给药可以作为早期HER2阳性的乳腺癌患者的替代给药途径。

图 1.0 研究发表于JAMA Oncol

靶向HER2的曲妥珠单抗是ERBB2/HER2阳性乳腺癌患者的重要治疗药物，与静脉注射曲妥珠相比，皮下给药的曲妥珠具有缩短治疗时间缩短、节省医疗保健资源、方便患者并更容易被患者接受等优势。不过，目前曲妥珠最主要的用药方式还是静脉给药，人们对于这一药物皮下给药的有效性和安全性仍有一定的疑虑。

先前披露的开放标签前瞻性多中心国际III期非劣性临床试验HannaH研究的结果显示^[1]，皮下给药的有效性不劣于静脉给药，同时安全性相当，而最近发表的HannaH研究长期结果则进一步坐实了这一观点^[2]。

图 1.1 先前披露的研究过程

HannaH研究共纳入了来自24个国家81个中心的596名ERBB2阳性的早期乳腺癌患者。这些患者首先接受了8个周期的化疗，包括4个周期的多西他赛以及4个周期的氟尿嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺，然后随机接受3周的皮下（n=294）或静脉（n=297）曲妥珠单抗新辅助治疗，并在术后按照分组接受最后10个周期的皮下或静脉曲妥珠单抗，以完成1年的抗HER2治疗。

图 1.2 两种给药方式的无事件生存率及OS率相同

中位随访5.9年发现，接受皮下曲妥珠治疗患者的6年无事件生存率几乎与静脉曲妥珠治疗患者相同，两组6年无事件生存率均为65%（HR 0.98, 95%CI 0.74-1.29）。类似地，两组的6年OS率也均为84%（0.94, 0.61-1.45）。

图 1.3 达到tpCR患者的预后更好

根据是否达到完全病理完全缓解（tpCR）分类后，研究人员进行了进一步的分析。结果发现，两组中达到tpCR患者的无事件生存率相近（82% vs 83%, 1.10, 0.56-2.16），在新辅助治疗后仍有残留疾病患者的无事件生存率也较为相似（54% vs 57%, 1.01, 0.74-1.37）。

然而，不论采取使用何种给药方式，达到tpCR患者的6年无事件生存率均比未达到tpCR患者更长。6年OS率的分析结果也与之相近，达到tpCR患者的患者无论采用哪种给药方式，其OS率均高于新辅助治疗后仍有残留疾病的患者（91% vs 89%, 79% vs 81%）。

图 1.4 绝大多数亚组中达到tpCR患者的预后更佳

根据患者乳腺癌不同激素受体亚组的分析结果显示，仅在ER阴性、PR阳性的HER2阳性早期乳腺癌患者中，是否达到tpCR与患者的预后优势的关系不显著（0.27, 0.03-2.17），其他情况下达到tpCR患者的预后均明显优于未达到tpCR的患者（HR 0.07-0.35）。

接受靶向治疗难以避免的结果就是两组不良反应发生率均很高（97.6% vs 94.6%），同时两组的3级或以上的不良反应（53.2% vs 53.7%）或严重不良反应（21.9% vs 15.1%）的发生率也很相近。不过，两组中心脏不良反应的发生率均很低（14.8% vs 14.1%）。

图 1.5 两种给药方式的不良反应相似

因此，研究人员认为HannaH试验最终分析的结果与之前研究的结果相似，继续支持皮下给药的曲妥珠和静脉给药的曲妥珠具有长期相近的有效性和安全性。

02.极低剂量他莫昔芬三年，预防乳腺上皮内瘤变复发！

患有乳腺上皮内瘤变的女性发生浸润性乳腺癌的风险是其他女性的5-10倍。他莫昔芬虽然能够用于乳腺癌的治疗和预防，但毒性反应限制了其广泛应用。

最近由意大利学者领衔的一项研究^[3]发现，对于雌激素敏感/未知的乳腺上皮内瘤变术后女性，与安慰剂相比，使用低至5mg/d的他莫昔芬可明显降低乳腺癌发病率（11.6 vs 23.9例/1000人·年），并使乳腺上皮内瘤变复发几乎减半（HR 0.48, 95%CI 0.26-0.92; p = 0.02）。

使用他莫昔芬的女性除了每日发生潮热的频率略有增加外（p = 0.02），其他不良反应没有差异。

图 2.0 研究发表于JCO

乳腺上皮内瘤变包括非典型导管增生（atypical ductal hyperplasia, ADH）、原位小叶癌（lobular carcinoma in situ, LCIS）和原位导管癌（ductal carcinoma in situ, DCIS），这一人群的浸润性乳腺癌的风险可以达到一般女性的5-10倍。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体（ER）调节剂，具有预防和治疗激素敏感型乳腺癌的作用，但服用他莫昔芬也可能带来静脉血栓栓塞和子宫内膜癌的风险，增加类似围绝经期不适的发生，影响患者的生活质量。

图 2.1 研究共纳入了500名符合要求的女性

由于普通剂量（20 mg/d）的他莫昔芬似乎与较低剂量（5 mg/d）具有相似的预防作用，因此最近由意大利学者领衔的研究纳入500名75岁以下的雌激素敏感/未知的乳腺上皮内瘤变术后的女性，探索了低至5mg/d的他莫昔芬对于乳腺癌的预防效果。

研究参与者的平均年龄为54岁，55%已经绝经， 20％的参与者患有ADH，11％患有LCIS，其余69％的参与者患有DCIS。研究共持续了3年，最主要的结局指标是参与者发生浸润性乳腺癌或DCIS。

图 2.2 他莫昔芬预防乳腺癌的效果显著

中位随访5.1年后的结果显示，在他莫昔芬组出现了14例肿瘤患者，而在安慰剂组则有28例肿瘤患者。他莫昔芬组的肿瘤发病率低于安慰剂组（11.6 vs 23.9例/1000人·年），他莫昔芬组乳腺上皮内瘤变复发的风险几乎减半（HR 0.48, 95%CI 0.26-0.92; p = 0.02）。

5年内他莫昔芬组和安慰剂组发生乳腺癌或DCIS的累积发生率分别为6.4%和11.0%，相当于有22例需要治疗的病例，大多数的复发事件是浸润性的乳腺癌。此外，他莫昔芬还降低了75%的对侧乳腺癌事件（3 vs 12例/1000人·年; HR 0.25, 95%CI 0076-0.88; p = 0.02）。

图 2.3 LCIS患者的术后复发率更高

根据不同乳腺上皮内瘤变手术结果分组的分析显示，与先前为ADH的患者相比，DCIS（3.29, 1.00-10.76）和LCIS（5.96, 1.57-22.50）患者的复发风险更高（p = 0.02）。不过，先前乳腺上皮内瘤变的病例类型与在他莫昔芬预防乳腺癌或DCIS的复发结果之间并没有显著的相互作用（p = 0.08）。

在先前的ADH患者中，他莫昔芬组有1例复发，安慰剂组有2例复发（HR 0.50, 95％CI 0.05-5.47）；先前的LCIS患者中，两组的复发数分别为2例和6例（0.31, 0.06-1.51）；先前的DCIS患者中，两组的复发数分别为11例和20例（0.53, 0.25-1.11）。

图 2.4 除潮热外其他不良反应与安慰剂相近

低剂量的他莫昔芬虽然在预防乳腺上皮内瘤变患者术后复发上卓有成效，但其不良反应也不容忽视。研究发现，在随访期间他莫昔芬和安慰剂组的严重不良反应没有显著区别（12例 vs 16例），包括他莫昔芬组的1例深静脉血栓和1例I期子宫内膜癌以及安慰剂组的1例肺栓塞。虽然他莫昔芬组的严重不良反应累计患病率稍高于安慰剂组（0.87% vs 0.41%），但其带来获益的似然比是带来伤害的10倍。

在3年治疗期间，他莫昔芬组中参与者每日的潮热频率略有增加（p = 0.02），平均每日潮热的发生频率分别为2.1次和1.5次，不过两组的潮热评分之间并没有显著差异（p = 0.16）。此外，两组性交期间的阴道干涩和疼痛（p = 0.40）以及肌肉或关节疼痛（p = 0.41）等不良反应并没有显著的差异。

图 2.5 部分不严重的不良反应

研究人员认为，5 mg/d的较低剂量他莫昔芬能够在较短的治疗时间内降低过半的激素敏感/未知的乳腺上皮内瘤变的复发风险，相关的不良反应仅与安慰剂有临界的区别。因此，较低剂量的他莫昔芬有望成为这些患者新的治疗选择。

03.逆转TNBC化疗耐药性，且看靶向氧化磷酸化药物！

TNBC占乳腺癌病例的15%-20%，极具侵袭性且容易转移，但却没有相应的分子靶向治疗手段。TNBC患者在化疗后有一半仍有大量肿瘤负担。

不过，最近来自MD安德森癌症中心的研究^[4]显示，肿瘤对化疗的耐药性并非TNBC细胞对其产生了永久性的适应，而是通过短暂地开启了保护细胞的分子途径形成的。在这些被激活的途径中，氧化磷酸化的代谢过程也被包括在内，而针对这一过程已经有靶向的小分子药物IACS-10759。

在小鼠中的研究结果显示，序贯的化疗和IACS-10759治疗可延长乳腺癌对药物反应的持续时间。这一发现为耐药性TNBC的治疗提供了新的思路。

图 3.0 研究发表于Sci Transl Med

在乳腺癌的ARTEMIS临床试验中，患者分别在新辅助化疗前后接受肿瘤组织活检，研究人员使用了来自这一临床试验患者的肿瘤样本，建立了来自TNBC患者的异种移植物（patient-derived xenografts, PDX）的小鼠模型，以探索TNBC细胞对化疗产生耐药性的机制。

研究人员首先发现了几种对化疗有反应的PDX模型，但这些模型最终对化疗药物产生了耐药性，肿瘤最中恢复了正常生长。然而，如果暂停治疗，残留的肿瘤组织将再次对化疗变得敏感，表明TNBC细胞对于化疗的耐药性是暂时的。

在显微镜下观察肿瘤细胞的结果发现，肿瘤组织在治疗期间会出现明显的变化，但是再次开始生长的肿瘤看起来与治疗前相似。此外，对肿瘤细胞的分析显示，化疗后的肿瘤细胞依然维持了化疗前肿瘤的异质性，提示化疗并没有选择出一小部分产生耐药性的肿瘤细胞。

基因表达的分析结果显示，肿瘤细胞的耐药性是通过短暂地开启保护细胞的分子途径形成的，而在化疗结束后这些产生耐药性的途径则会被关闭。比较ARTEMIS临床试验患者化疗前后的肿瘤组织活检结果也发现了许多相应的分子水平变化。

图 3.1 序贯的化疗和IACS-10759治疗延长肿瘤药物反应持续时间

在这些被激活的途径中，包括氧化磷酸化的代谢过程。在化疗期间肿瘤会依赖于氧化磷酸化过程来产生能量，而这一过程正是在研的小分子药物IACS-10759的作用靶点。

为了验证这一小分子靶向药物在TNBC治疗中的作用，研究人员在对PDX小鼠进行化疗之后，序贯给予了IACS-10759治疗，发现两种药物出现了协同效应，可以延长TNBC细胞对于治疗反应的持续时间。IACS-10579目前也用于各种血液和实体肿瘤的临床试验。

研究的通讯作者、来自MD安德森癌症中心实验放射肿瘤学部门的Helen Piwnica-Worms教授^[5]指出：虽然现在的化疗对于近半数的TNBC患者非常有效，但剩下的一半女性对于新辅助化疗的效果却差强人意，目前还没有能够改善这些患者预后的治疗手段。

为了治疗这些对于化疗具有耐药性的肿瘤患者，我们试图了解肿瘤细胞耐药性产生的过程。

结果发现，TNBC细胞对化疗的耐药性可能是暂时的，其中包括激活氧化磷酸化的代谢过程。

这一发现使得开发联合疗法来根除这种疾病成为可能。

此外，我们的长期目标是在避免耐药的肿瘤患者中使用化疗，而是开发出相应的靶向治疗手段来避免不必要的用药和严重的副作用。

参考文献：

[1] Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2012 Sep;13(9):869-78. 

[2] Jackisch C, Stroyakovskiy D, Pivot X, et al. Subcutaneous vs Intravenous Trastuzumab for Patients With ERBB2-Positive Early Breast Cancer: Final Analysis of the HannaH Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Apr 18:e190339.

[3]DeCensi A, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A, et al. Randomized Placebo Controlled Trial of Low-Dose Tamoxifen to Prevent Local and Contralateral Recurrence in Breast Intraepithelial Neoplasia. J Clin Oncol. 2019 Apr 11:JCO1801779.

[4] Echeverria GV, Ge Z, Seth S, et al. Resistance to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer mediated by a reversible drug-tolerant state. Sci Transl Med. 2019 Apr 17;11(488). pii: eaav0936. 

[5] Triple negative breast cancers can adopt reversible state that is resistant to chemotherapy. MD Anderson News Release April 17, 2019.