支气管哮喘与环境的那些事

近年来，随着城市化进程的不断加速，环境问题愈发复杂，支气管哮喘（哮喘）等过敏性疾病的发病人数大幅增加。据估计，目前全球有高达3亿人患有哮喘，中国哮喘患者3000万例，且近年来全球哮喘的患病率呈逐年增长的趋势。虽然遗传易感性是哮喘增加的原因之一，但考虑到其发病率上升如此迅猛，环境的改变显然也在其中扮演了重要角色。多种环境因素，包括生物性和社会性的环境因素，可能在哮喘的发生发展中起着重要的作用。本文将从微生物环境、空气污染环境及环境中过敏原等几个方面，探讨环境对哮喘的影响。

根据流行病学资料提出了过敏性疾病的“卫生学假说”，从群体角度解释了过敏性疾病不断增加的原因：包括小家庭、城市化生活等在内的现代生活方式及过度洁净的生活环境，都会与过敏性疾病的发病率增高相关。此后，大量研究发现：生命早期长时间接触农畜，生活环境中富含多种细菌和真菌，对预防儿童哮喘等过敏性疾病的发生具有重要作用。此外，有研究发现，农村儿童哮喘发病率低于城市儿童，这与农村儿童暴露于较高浓度的微生物的环境具有相关性，提示生活环境中的细菌内毒素含量可能对儿童哮喘提供预防性保护作用，且这种保护作用在农村儿童中更为明显。随后，PARSIFAL研究小组将这种微生物暴露对哮喘的保护机制推溯到胚胎期，甚至更早。

富含微生物的环境可能通过调节TLRs-Tregs免疫途径，起到对儿童哮喘等过敏性疾病的预防性保护作用。

农村环境提高了机体与微生物接触的机会，而微生物会通过模式识别受体——Toll样受体（TLRs）发送信号给固有免疫应答系统。作为识别微生物底物的受体，TLRs基因表达的数量和多态性可能参与调节对过敏反应的预防作用。TLR2的配体主要为革兰阳性细菌细胞壁肽聚糖，TLR4的配体主要为革兰阴性细菌细胞壁脂多糖。TLR2基因多态性和哮喘之间具有相关性，农村儿童可以表达高水平的TLR2，TLR2的遗传变异是农村儿童哮喘和过敏反应易感性降低的主要决定因素。PARSIFAL小组发现，母亲暴露于富含微生物成分的环境可使TLRs基因表达上调，并通过调节子宫内的微生物环境影响胎儿的T细胞发育，进而起到预防新生儿患过敏性疾病的保护作用。

调整生命早期微环境达到早期预防的目的  对于有哮喘等过敏性疾病家族史的新生儿，存在TLR2基因多态性表现，并在TLR2和TLR4免疫途径上存在调节性T细胞数量和功能下调，从而使T细胞免疫向易患过敏性疾病的方向发展。故对于有过敏性疾病高风险的儿童，在生命早期（例如胚胎期、婴幼儿时期）通过调节环境因素，适当刺激TLR2和TLR4免疫途径，可能有助于其今后规避过敏性疾病的发生。队列研究发现，母亲应用益生菌对后代过敏性疾病的预防性保护作用与TLRs的基因多态性有关。

空气污染物跟自然界中的微生物不同，大量有关空气污染对哮喘影响的研究显示，长期暴露于空气污染中，尤其是暴露于颗粒物（PM）、交通相关空气污染（TRAP）和二氧化氮环境中，能导致新发哮喘，短期暴露也可使哮喘加重的风险升高。

环境中的PM是一种无处不在的大气气溶胶，与各种健康问题密切相关，与各种健康影响相关。这种颗粒被证实会破坏呼吸道组织，易升高儿童感染呼吸疾病的风险，诱发哮喘的发作。PM主要分为3类：（1）粗颗粒物（PM10）：直径≤10 μm，主要在气道入口及大气道内沉积；（2）细颗粒物（PM2.5）：直径≤2.5 μm，沉积遍及所有呼吸道，尤其是小呼吸道和肺泡；（3）超细颗粒物（PM0.1）：直径≤0.1 μm，在肺泡处沉积。在哮喘儿童和成人中开展的前瞻性队列研究显示，短期暴露于PM2.5和PM10环境与哮喘症状发作相关。长期暴露于PM环境与儿童和成人患者哮喘控制不佳及肺功能下降相关。

TRAP是PM的一种复杂混合物，来源于燃烧（包括元素或炭黑）和非燃烧（例如公路灰尘、轮胎磨损和制动器磨损），主要为气体排放物，包括氧化氮类。研究显示，哮喘症状与TRAP之间存在剂量-反应关系。在儿童中，14%的哮喘发作和15%的哮喘加重可归因于TRAP的暴露。

高浓度的空气污染可能会直接刺激气道的神经受体和上皮细胞，引起炎症反应。特定污染物能导致气道炎症和气道高反应性。总之，空气污染可能会引起气道氧化损伤，进而导致炎症和气道重塑，这在遗传易感个体中能导致哮喘。一种易感因子或许是特应性的，而空气污染能增加哮喘患者对吸入的过敏原反应和致敏风险。

降低空气污染相关哮喘加重的策略分为政府层面和患者教育管理两方面：当臭氧或PM2.5的预测值处于高位时，地方政府应每日发布烟雾警报。改善空气质量以预防哮喘发病和恶化，需要从政府层面改变经济模式，降低燃烧矿物燃料的运力和能源生产力，而这也是减缓气候变化所必需的。在污染严重的天气里，应教育患者尽量呆在室内；哮喘患者的管理计划中也应警示“避免在空气质量不佳的天气里进行户外活动”。

起过敏反应的抗原物质常见的有2000～3000种，全世界约有15亿人受过敏性疾病影响。环境中过敏原以吸入性为主，如粉尘螨、矮豚草蒿、猫狗毛皮屑组合、蟑螂、霉菌、各种树花粉（柏树、榆树、梧桐树、柳树、三角叶杨等的花粉）、葎草、宠物毛发等。过敏原检测在哮喘的诊断中也占有重要作用，包括体内、体外试验以及变应原特异性体内激发试验。体内试验主要是变应原皮肤点刺试验或皮内试验；体外试验是进行血清游离特异性或总免疫球蛋白E（IgE）水平的测定；而针对鼻黏膜和支气管特异性变应原的激发试验则可确定吸入变应原的浓度和呼吸道症状以及气道阻力的关系，但该试验存在风险，只适用于研究。

过敏原通过抗原递呈细胞激活T细胞，活化的辅助性T细胞产生白细胞介素（IL）-4和IL-13等进一步激活B淋巴细胞，后者合成过敏原特异性IgE，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等细胞表面的IgE受体。若过敏原再次进入人体内，可与结合在细胞上的IgE交联，使该细胞合成并释放多种活性介质，导致气道平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等，产生哮喘的临床症状，这是一个典型的变态反应过程。

尽量找出过敏原，避免与之接触，是预防哮喘复发的重要措施。春夏之交更是哮喘复发的高发季节，空气中花粉、霉菌孢子等过敏原的浓度均大大增加。有哮喘病史的高危人群在此期间应减少户外活动，外出时做好防护措施，同时要备好哮喘药物， 以防不时之需。变应原特异性免疫疗法通过皮下注射常见吸入变应原提取液，可减轻哮喘症状和降低气道高反应性，适用于变应原明确，且在严格的环境控制和药物治疗后仍控制不良的哮喘患者。该疗法应在专业医师指导下进行，其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价。‍