脑脊液的过度分泌

如果脑子里的“水”太多，身体会发生什么变化？我们都知道人体大脑中的“水”被称为脑脊液，但如果它过度分泌，却可能带来毁灭性打击。

6个月大的宝宝，就曾因为脑脊液的过度分泌而出现巨头畸形、性格暴躁易激惹、以及多次严重呕吐等症状，医生每天竟要从宝宝的脑袋里抽出1.2升-1.7升的脑脊液！这是一则案例研究。除了治疗过程中出现的特殊困难，研究还回顾了聚焦于脑脊液产生的分子机制及调控此过程的相关药物文献。

脑脊液的过度分泌

脑积水通常定义为脑脊液（CSF）在脑室和蛛网膜下腔的异常积聚，常伴有脑室系统扩张和颅内压（ICP）升高。通俗来说，脑积水可被视为脑脊液（CSF）产生与吸收之间的失衡，几乎总是由于CSF流动在脑室（例如室间孔、中脑导水管、第四脑室出口）或蛛网膜下腔（例如基底池、蛛网膜颗粒或其他吸收点）受阻所致。更罕见的是，脑积水也可因硬脑膜静脉窦或颈静脉压力升高导致CSF吸收受损，以及更为罕见的脉络丛增生或脉络丛肿瘤所致。此外，CSF感染和脑膜炎可能增加CSF的产生，同时伴有CSF吸收的下降。

病例报告

一名6个月大的男婴，父母非近亲结婚，表现为巨头畸形、易激惹和多次呕吐发作。他还有畸形特征，特别是低位耳、眼距过宽伴突眼、下颌前突伴反咬合、以及宽大内翻的拇趾。基因检测证实为克鲁宗综合征（Crouzon Syndrome），FGFR2基因突变。CT显示患儿双侧鳞状缝和顶乳突缝过早融合，颅顶骨缝开放（图1）。脑磁共振成像（MRI）显示中度脑室扩大伴扩大的脑周蛛网膜下腔间隙，以及后颅窝伴有天幕低位附着，无Chiari畸形或神经结构拥挤表现。血管磁共振序列显示静脉模式正常。通过脑实质内传感器进行的长时间（48小时）颅内压监测显示病理性高值。因此，患儿首先被置入了脑室腹腔分流管（VPS），术前症状迅速缓解。术中CSF样本显示无感染证据。 图1.患儿就诊时的照片(A)。经计算机断层扫描(CT)三维重建显示，颅骨穹窿处的缝合线呈广泛开放状态，而顶骨缝以及顶枕-乳突缝则呈双侧融合状态(箭头)(B)。

两个月后，患儿开始每日呕吐。儿科检查排除了全身性问题。MRI未显示VPS功能障碍，但提示颅脑比例失调，后颅窝拥挤及小脑扁桃体下疝（图2）。随后进行了后颅窝扩大及枕骨大孔减压术。术后因手术切口处脑脊液漏而并发，需要将分流管外置。出乎意料的是，患儿每日引流出的脑脊液量平均为1200毫升。然而，患儿未出现任何症状，CT扫描也排除了过度引流的任何并发症，重复CSF样本排除了任何感染，MRI未见脉络丛肥大或肿瘤。此后，尝试使用乙酰唑胺，但未能减少脑脊液的产生，反而增加至1400毫升/日。此外，科尔顿血型分析显示科尔顿抗原（存在于水通道蛋白1上）表达正常。

图2.初次就诊时进行的脑磁共振成像(MRI)显示脑室扩张，但无明显迹象表明脑脊液循环受阻(B、C)。两个月后进行的MRI检查排除了分流器功能异常的情况，但显示后颅窝空间拥挤，伴有Chiari型畸形(C、D)，箭头所示。

随后，由于置入VPS早期就因大量腹水而出现并发症，因此，又置入了脑室心房分流管（VAS）并同时放置一根“保护性”脑室外引流管（EVD）。为了测试患儿心血管系统能否承受每天如此大量的脑脊液，暂时关闭了EVD，这与血液中脑钠肽（BNP）水平升高相关。最终，患儿被同时放置了两个CSF分流装置，即左侧VPS和右侧VAS，两者均使用中压阀门。几个月后，孩子再次出现颅内压增高症状。对两个分流装置进行手术翻修后，MRI确认颅脑比例失调伴裂隙脑室，因此进行了双顶骨颅腔扩大术。然而，术后CSF引流量仍在每日1400-1700毫升之间，需要再次进行双重分流。5周后，新的分流功能障碍需要将两个CSF分流管都外置，证实了CSF的每日过度产生（约1500毫升/日）。尽管尝试使用特利加压素的药物治疗，但效果不佳，因此，尽管MRI显示脉络丛外观正常，但还是进行了双侧内镜下脉络丛电凝术。由于脑室较小，该手术通过双侧枕部入路并使用神经导航完成（图3）。自术后第一天起，CSF引流量减半至每日700-800毫升。尽管CSF产生率显著降低，但仍需进行双重分流。所幸术后过程平稳，患儿在6个月随访时状况良好。

图3.脑部磁共振成像(MRI)结果排除了影响脉络丛的病理状况(A)、(B)。脉络丛的内窥镜图像，包括使用前(C)及凝血操作期间(D)的情况。

病例讨论

由脑脊液过度产生引起的脑积水是一种罕见疾病，通常由影响脉络丛的病理状况引起，即增生或肿瘤。在过去十年中，内镜下脉络丛电凝术已成为治疗此病症的一种选择，可实现分流独立，且相较于手术性脉络丛切除术并发症发生率更低。对于脉络丛肿瘤，手术切除肿瘤通常可减少CSF产生。持续的脑积水需要放置CSF分流装置，可能与伴随的CSF吸收受损有关，这归因于肿瘤存在于脑室系统内继发的化学性蛛网膜炎。类似地，CSF感染和脑膜炎可能增加CSF产生，同时伴随CSF吸收的下降。感染的抗生素治疗通常可使CSF产生恢复正常，但不一定能治疗相关的脑积水，因为负责CSF吸收的结构可能已永久性受损，因此通常需要分流手术。在本病例中，患儿的临床病史中没有CSF感染的证据。这位克鲁宗综合征患儿患有交通性脑积水，继发于令人印象深刻的特发性CSF过度产生。在克鲁宗综合征患者中，高达40%的病例存在脑积水，通常与静脉出口阻塞和小后颅窝有关。在本病例中，最初的MRI显示硬脑膜窦解剖结构正常，后颅窝并非特别小且拥挤。为调查CSF过度产生原因而进行的系列MRI排除了影响脉络丛的伴随病理状况。有趣的是，患儿在初次放置CSF分流管后的两个多月内情况良好，因此有可能是分流装置的放置通过某种未知机制加速了CSF的过度产生。缺乏导致CSF过度产生的潜在条件，加上患儿的年幼及其合并症，给本病例的治疗带来了困难。VPS的放置并发大量腹水，这在预料之中。尽管在先前的病例报告中，一名CSF产生率超过预期值四倍的2.5岁儿童通过VAS成功治愈，但在本病例中，心血管系统无法耐受每日如此大量的CSF，因此我们最终在右侧放置了VAS，在左侧放置了VPS。此后通过超声和每周BNP血液水平监测心功能，以便及时排除任何容量超负荷。不幸的是，两个CSF分流装置的存在加强了由于潜在综合征导致的颅缝自发融合倾向，从而导致继发性颅缝早闭和颅脑比例失调。尽管进行了颅腔扩大手术，脑室仍然特别小，从而导致分流管阻塞的持续风险。最后，内镜下脉络丛电凝术，尽管最初因脑室腔小带来的风险而被视为禁忌，但当其他治疗方案失败时，作为最后的选择进行了该手术。此操作显著减少了CSF产生，从而证实了其在复杂脑积水病例中的作用。这一独特的特发性CSF过度产生病例促使我们回顾了CSF产生的机制，这些机制仍远未被完全理解，以便找出药物治疗的可能靶点。

结论

脑脊液产生是一个复杂且主动的过程，涉及大量的转运蛋白，其调节机制了解不足，这使得特发性CSF过度分泌的治疗成为一个复杂问题。这种极其罕见的病理状况可能与室管膜和脉络丛水平的离子或水转运蛋白功能障碍，或CSF产生调节机制的失衡有关。迄今为止，药物治疗未能控制CSF产生，因此应考虑手术和内镜选项，特别是脉络丛电凝术。更好地理解CSF产生的分子基础可能有助于开发靶向药物，这些药物可以减少CSF产生，缓解脑积水患者的颅内高压症状，并可能在减轻与缺血性和肿瘤性病变相关的脑水肿中发挥作用。