JMC | 化学改装茴香霉素，双靶点抗锥虫化合物破解耐药难题

文献：Journal of Medicinal Chemistry

前言

在热带和亚热带地区，锥虫科寄生虫引起的疾病影响着数百万人的健康。当前的治疗药物毒性大、价格高，而寄生虫产生的耐药性加剧了这一境况。因此，开发出有效且廉价的新药就变得极为重要。

抗菌天然产物茴香霉素是一种广谱的核糖体功能抑制剂，能够通过阻断寄生虫的核糖体发挥功能进而起到杀虫的效果，但它的选择性较差，容易误伤作为寄生虫宿主的人体内的细胞。而许多带有亲脂性炔基侧链的天然多肽能破坏寄生虫特有的名为糖体的细胞器（人类细胞中没有）。

由此，科学家猜想，能否将茴香霉素的核糖体抑制能力，与炔基侧链的糖体破坏能力结合起来，研究以此为基础，造出一个同时既靶向核糖体、又靶向糖体的"超级药物"来治疗寄生虫疾病呢？

近日，加拿大蒙特利尔大学William D. Lubell等研究人员通过对一种古老的天然抗生素"茴香霉素（anisomycin）"进行巧妙的"化学改装"，成功制造出一批高效抗寄生虫化合物，尤其对耐药菌株效果显著，为锥虫病患者带来了新的曙光。

该研究以"p‐Alkoxy-Substituted Anisomycins with Potent Anti-Trypanosomiasis Activity and Expanded Modes of Action"为题发表在《Journal of Medicinal Chemistry》上。

研究内容

茴香霉素（anisomycin）的改造

研究团队选择了一种已知的抗锥虫病药物--茴香霉素作为起始点。茴香霉素通过抑制寄生虫的核糖体功能来发挥作用，但其对耐药菌株的效果有限。为了增强其抗耐药性能力，在茴香霉素的对位引入了不同长度的ω-烷氧基链，合成了多个新的衍生物。

图1. Anisomycin (7), almiramide (10), and derivatives 8, 9, 11, and 12.

Scheme 1. p-位取代 Anisomycin 类似物 (20-29) 的合成

活性筛选：化合物20表现优异

研究人员对这些新合成的化合物进行了系统的活性筛选。结果显示，O-炔丙基茴香霉素（化合物20）对野生型和耐药菌株都表现出强大的活性，并且对宿主细胞的毒性较低。

表1. 茴香霉素及其O-取代类似物在25°C下对不同利什曼原虫前鞭毛体株的结构、生物活性（EC50）和细胞毒性（CC50），并监测72小时后寄生虫增殖情况

图2. 化合物20对感染了利什曼原虫野生型（WT）和利什曼原虫主要型（L. major）的骨髓来源巨噬细胞（BMDM）的影响

冷冻电镜和热蛋白组学探索作用机制

研究通过冷冻电镜解析了O-炔丙基茴香霉素与利什曼原虫核糖体结合的高分辨率三维结构。结构清晰显示，该化合物与原始的茴香霉素一样，结合在核糖体高度保守的肽基转移酶中心。 最关键的发现在于，新添加的炔丙基"尾巴"伸向核糖体的一个疏水空腔中，并没有干扰母体分子原有的关键氢键和 stacking 相互作用。

图3. 化合物 20 与利什曼原虫核糖体的结合模式

而热蛋白质组学分析则发现，这种化合物不仅影响核糖体蛋白，还与糖体相关的蛋白质发生相互作用，表明其具有更广泛的作用机制，这可能是其抗耐药性增强的原因。

图4. 通过热蛋白质组学分析（TPP），鉴定了茴香霉素（7）和O-炔丙基醚（20）在婴儿利什曼原虫前鞭毛体中全蛋白质组范围内的作用靶点。

图6. 基于TPP 鉴定出的婴儿利什曼原虫药物响应蛋白的GO图谱

总结和展望

这项研究不仅发现了一个极具潜力的先导化合物，更重要的是提供了一种创新的药物设计策略：

通过对天然产物进行精准、精简的化学修饰，可以扩展其作用机制，从而有效克服耐药性。

下一步，研究人员将在动物模型中进行体内药效和安全性评估，推动这一有潜力的候选药物走向临床。

在该研究中，冷冻电镜通过 2.5Å 高分辨率结构，明确O-炔丙基茴香霉素与利什曼原虫核糖体 PTC 区域的结合模式，证实炔基修饰未破坏核心作用机制，为结构合理性提供依据；TPP 则从全蛋白组层面发现，化合物 20 除作用核糖体，还靶向糖体相关蛋白，揭示双靶点作用模式，解释其抗耐药性原因。二者协同构建 "结构 - 功能" 证据链，支撑研究结论。