肿瘤免疫调控靶点ITGB6

整合素αVβ6（ITGAV：ITGB6）是纤连蛋白和细胞肌动蛋白的受体，它识别其配体中的序列R-G-D，整合素α-V/β-6通过网格蛋白介导的内吞作用内化促进癌细胞侵袭。ITGB6是控制整个异二聚体αvβ6表达的关键性亚单位，ITGB6通过αvβ6整合素直接结合LAP-TGFβ，触发TGFβ成熟与释放，进而诱导调节性T细胞分化并抑制CD8⁺T细胞活性，形成免疫抑制微环境。它在癌症调控中发挥重要作用。

ITGB6的表达分布

ITGB6主要表达在上皮细胞中，例如基底呼吸细胞、肺泡细胞类型2、外分泌腺细胞、肺泡细胞类型1、集合管细胞、导管细胞中表达。

（数据来源 uniprot）

ITGB6在多种实体肿瘤中表达过量，如膀胱癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、头预鳞状细胞癌（HNSCC）、胰腺癌等。

（数据来源 uniprot）

ITGB6的结构和功能

ITGB6定位于染色体2q24-q31，编码ITGB6。该蛋白与整合素αv（ITGAV）形成异二聚体，称为整合素αvβ6。每个亚单位包括一个大的细胞外头、一个可弯曲的腿部分、一个跨膜段和一个短的细胞质尾。ITGAV主要识别配体，而ITGB6通过与其他细胞信号分子和蛋白结合来转导信号。此外，ITGB6有时被称为限速亚单位，因为它的存在限制了整合素αvβ6的活性。ITGB6是调控整个异源二聚体αvβ6表达的关键亚基，其结构特异性可能是整合素αvβ6独特功能的原因。潜伏的转化生长因子-β1复合物通过LTBP与细胞外基质结合。整合素αvβ6识别LAP中的RGD三肽并与其结合，从而释放转化生长因子-β1。TGF-β1是诱导整合素αvβ6促进纤维化和癌症的关键配体。

（数据来源 uniprot）

（数据来源 Zhang Z, et al. Apoptosis. 2024）

ITGB6在癌症中的作用

ITGB6在癌细胞表面的表达增加，并在促进癌细胞生长和扩散方面发挥着作用。它通过激活PI3K 通路调节脂质代谢，通过ERK通路促进癌细胞凋亡，通过FAK通路促进血管生成和癌细胞增殖，通过Smad通路促进上皮间质转化。

（数据来源 Zhang Z, et al. Apoptosis. 2024）

ITGB6的靶向治疗

Sigvotatug vedotin是一种靶向ITGB6的抗体药物偶联物，由3个成分组成：针对IB6（整合素β-6）的单克隆抗体、微管破坏剂MMAE（单甲基澳司汀E）以及蛋白酶可切割的mc-vc（马来酰亚胺-caproyl-valine-citrulline）连接体，该连接体将MMAE共价连接到抗体上，从而能够在靶细胞内优先释放MMAE 1。目前在进行一项随机、3期、开放标签的研究，旨在评估Sigvotatug vedotin与Docetaxel在既往接受过治疗的成人非小细胞肺癌患者中的疗效（Be6A肺-01研究）。

（数据来源 pfizer官网）

PF-08046876是一款ADC，PF-08046876利用了来自Sigvotatug Vedotin的相同抗体骨架，对IB6具有特异性，但不结合其他alpha-v家族成员。这些结果表明，PF-08046876是治疗多发性癌症的有前途的ADC，并支持进一步的临床研究。计划进行一项1期首次人体研究，以评估PF-08046876的安全性和抗肿瘤活性。

JSKN022是一款首创的多特异性抗体药物偶联物（ADC），它同时针对PD-L1和αVβ6抗原，将免疫治疗机制与ADC技术相结合。这种新型疗法通过糖基特异性连接来实现精确的药物负载附着，利用可裂解连接子将专利的TOPO1抑制剂Alphatecan递送至体内，以提高稳定性和疗效。临床评估证实了这种方法的临床可行性，初步数据表明其独特的靶向机制不存在显著的安全隐患。JSKN022有望为PD-1/PD-L1抑制剂耐药或治疗无效的癌症患者提供全新的治疗选择。

（数据来源 ASCO）

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