孤立性松果体黑色素瘤检出NRAS突变，确诊转移性黑色素瘤

松果体原发性黑色素瘤极为罕见。中枢神经系统（CNS）的黑色素瘤更可能是皮肤原发灶的转移；然而，对于无黑色素瘤病史的患者，鉴别转移性与原发性中枢神经系统黑色素瘤可能具有诊断挑战性。不过，这种区分非常重要，因为肿瘤生物学、预后及对治疗的反应存在显著差异。本报告描述了一例罕见的 75 岁女性松果体孤立性黑色素瘤病例，患者无黑色素瘤病史，基于肿瘤分子检测结果，最可能被认为是未知原发灶的转移性黑色素瘤。该病例强调了多基因panel检测在鉴别未知原发灶转移性黑色素瘤与原发性中枢神经系统黑色素瘤中的实用性，以及文献中指导该情况下治疗的证据稀缺性。

背 景

原发性中枢神经系统（CNS）黑色素瘤罕见，而原发性松果体黑色素瘤更为罕见，全球报告病例不足 30 例。原发灶未知转移性黑色素瘤（MUP）约占所有黑色素瘤的 3%。在临床和病理学上，区分原发性松果体黑色素瘤与孤立性转移性黑色素瘤病灶具有挑战性；然而，分子检测可能有助于这种区分。

原发性中枢神经系统黑色素瘤（或称脑膜黑色素瘤）被认为起源于脑膜黑色素细胞。软脑膜中黑色素细胞浓度最高的区域通常位于延髓腹外侧表面和脊髓上部周围。原发性中枢神经系统黑色素瘤起源于胚胎早期由神经嵴衍生的黑色素细胞，与其他黑色素细胞肿瘤相似。其分子谱与葡萄膜黑色素瘤和蓝痣样黑色素瘤相似，超过 60% 携带GNAQ或GNA11突变。这与原发性皮肤黑色素瘤（以及许多未知原发灶转移性黑色素瘤）形成对比，后者常携带BRAF、RAS（特别是NRAS）、NF1突变以及端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变--这些变化通常与高紫外线暴露相关。因此，此类分子异常的存在支持转移性皮肤来源未知原发灶黑色素瘤的诊断，而非原发性中枢神经系统黑色素瘤。

在当前临床实践中，由于靶向治疗的可用性，转移性黑色素瘤常规进行BRAF异常分子检测。然而，并非所有分子检测panel都包含其他黑色素瘤相关基因。先前研究已报道原发性松果体黑色素瘤病例。在这两例中，患者均表现为松果体孤立性肿瘤，组织病理学检查证实黑色素瘤。此外，全身影像学检查未发现其他病变，眼底检查和皮肤科检查均无异常。基于这些发现，作者认为这些病例为原发性松果体黑色素瘤，符合原发性中枢神经系统黑色素瘤。值得注意的是，两例均未进行分子检测。然而，根据当前认知，显然区分原发性中枢神经系统黑色素瘤与未知原发灶转移性黑色素瘤（MUP）需要分子检测。本病例强调了多基因panel检测在区分中枢神经系统内未知原发灶转移性黑色素瘤与原发性中枢神经系统黑色素瘤中的潜在价值。

病 例

患者女，75 岁，主诉两周来头痛、呕吐和行为改变进行性加重。神经系统检查显示，患者神志清楚，定向力正常。尽管未表现出帕里诺综合征（Parinaud syndrome）的所有特征，但眼球运动时均出现复视，且存在轻度步态不稳。患者在完成需要精细协调的任务时存在一定困难。四肢肌力正常，无感觉障碍。其余神经系统检查未见明显异常。入院时的实验室检查（包括全血细胞计数、电解质、红细胞沉降率、肝功能检查、血清甲胎蛋白、β-人绒毛膜促性腺激素、胎盘碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶）均在正常范围内。脑部计算机断层扫描（CT）显示松果体病变继发梗阻性脑积水。患者接受了急诊内镜下第三脑室造瘘术，并在第三脑室内放置了Rickham储液囊。术中观察到室管膜色素沉着病变和第三脑室后部肿块，高度怀疑为黑色素瘤；但由于存在出血风险和内镜视野丢失的可能，未对肿块进行活检（图1）。

▲图1 术中通过手术内窥镜观察到的室管膜色素病变和第三脑室后部肿块

术后增强磁共振成像（MRI）显示松果体区有一个 18×18×17 mm的肿瘤，T1高信号提示出血。肿瘤呈均匀强化，无明显坏死或囊性变，无弥散受限，大脑导水管几乎完全梗阻（图2）。正电子发射断层扫描（PET）显示其他部位无氟脱氧葡萄糖（FDG）摄取，未提示额外病灶。皮肤和眼科评估未发现皮肤或视网膜黑色素细胞病变。患者接受了开颅手术，并通过经纵裂入路对肿瘤进行了次全切除术。开颅术后脑部MRI显示，残留强化的松果体肿瘤大小为 11.5×14×14 mm，主要位于中线左侧，向下延伸至左侧大脑脚内侧，先前发现的脑积水已缓解（图3）。

▲图2 开颅手术前脑MRI结果

▲图3 开颅术后脑部MRI

病理检查证实为黑色素瘤，可见成片的非典型、松散的上皮样细胞，伴有大核、活跃的核分裂象、胞质色素沉着及坏死区域。免疫组化显示SOX-10和Melan-A阳性，符合黑色素瘤特征（图4）。该肿瘤接受了多基因检测（超出标准BRAF检测范围），结果发现NRAS G13R突变，未检测到GNA11或GNAQ变异。尽管进行了全面的皮肤和视网膜检查、全身PET显像、既往皮肤切除病理回顾，并排除了胃肠道及黏膜来源，但仍未发现原发灶。因此，诊断被认为最符合原发灶不明的转移性皮肤黑色素瘤。患者术后初期恢复良好并出院回家。然而，在接下来的几周内，临床状况恶化，需要紧急全脑放疗。尽管接受了治疗，患者身体和认知功能仍进一步迅速下降，导致患者不适合接受免疫治疗。全神经轴MRI显示疾病进展，包括硬脑膜强化、左侧后颅窝增厚和强化、可能的脊髓转移以及脑室扩大（图5）。

▲图4 组织学和免疫组化结果

▲图5 MRI

全神经轴增强扫描显示松果体黑色素瘤进展及可能的转移患者通过Rickham储液囊引流脑脊液（CSF）后认知功能有所改善，因此决定植入脑室-腹腔（VP）分流管。不幸的是，在住院期间，除松果体黑色素瘤进展外，患者还出现了多种并发症，包括脑室炎、穿孔性憩室炎和气腹。在与患者及其家属进行多学科讨论后，决定转为舒适护理。患者在首次就诊和接受内镜下第三脑室造瘘术约五个月后去世。

讨 论

虽然中枢神经系统（CNS）黑色素瘤更可能是转移性疾病，但对于无黑色素瘤病史的患者发现孤立性中枢神经系统病变时，可能会引发该病变是否为原发性中枢神经系统黑色素瘤的疑问。随着对黑色素瘤亚型间分子差异的理解进展，为区分这些肿瘤实体提供了潜在工具。然而，黑色素瘤的标准分子检测主要关注BRAF的致病性变异。并非所有检测panel都包含不太常见的非BRAF黑色素瘤相关突变，例如那些常与原发性中枢神经系统黑色素瘤相关的突变（GNAQ和GNA11）。

本病例中发现了NRAS G13R致病性变异。NRAS突变在皮肤黑色素瘤中比在原发性中枢神经系统黑色素瘤中常见得多，除非是儿童患者发生的脑膜黑色素瘤以及神经皮肤黑变病综合征患者，其中已有NRAS异常（通常为 61 号密码子）的报道。据研究人员所知，NRAS G13R突变已知发生于皮肤黑色素瘤，但此前尚未在原发性中枢神经系统黑色素瘤中报道。结合其他临床特征（患者年龄较大、脑室镜检查所见的柔脑膜播散以及无潜在神经皮肤综合征），这一分子发现支持转移性原发灶不明黑色素瘤（MUP）而非原发性中枢神经系统黑色素瘤的诊断。

原发灶不明黑色素瘤并不常见，其起源的确切机制或病理生理学仍不清楚。目前已提出多种假说，包括转移发生后原发肿瘤的免疫介导消退、淋巴结或其他非皮肤部位黑色素瘤的新生形成，以及未被识别或创伤性切除的黑色素瘤发生转移。有趣的是，一项关于原发灶不明黑色素瘤的回顾性研究发现，79% 的患者发生脑转移。此外，与原发性中枢神经系统黑色素瘤相比，转移至中枢神经系统（包括松果体）的原发灶不明黑色素瘤更可能携带与皮肤黑色素瘤相关的突变（如BRAF或NRAS）。

原发性中枢神经系统黑色素瘤的治疗通常采用手术切除。当病变实现完全切除时（尤其是孤立性、边界清晰的病变），患者预后较好。研究表明，辅助放疗和化疗可改善原发性中枢神经系统黑色素瘤患者的生存率。然而，这些研究绝大多数报道的是未经分子检测的原发性松果体黑色素瘤病例。这就提出了其中一些病例可能代表转移性原发灶不明黑色素瘤的可能性。

目前，原发性中枢神经系统黑色素瘤尚无针对性治疗。虽然携带BRAF V600E/K突变的黑色素瘤可采用丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路靶向抑制剂治疗，但原发性中枢神经系统黑色素瘤通常不携带BRAF突变，因此这种治疗方法不适用。然而，最近一项研究显示，Tebentafusp（替本福司，一种新型葡萄膜黑色素瘤靶向治疗药物）具有良好前景。鉴于葡萄膜黑色素瘤与原发性中枢神经系统黑色素瘤的分子相似性，这种及其他为葡萄膜黑色素瘤开发的疗法可能为原发性中枢神经系统黑色素瘤（包括原发性松果体黑色素瘤）提供潜在的治疗选择。尽管如此，仍需要进一步研究，因为目前关于原发性松果体黑色素瘤的真实患病率、自然病史和最佳治疗方法的可靠文献仍然匮乏。因此，对于表现为中枢神经系统孤立性黑色素瘤的患者，应进行全面的分子检测以确认或排除原发性中枢神经系统黑色素瘤的诊断。

在本病例中，考虑到病变的孤立性以及无已知黑色素瘤病史，研究人员对GNA11和GNAQ突变（通常不包含在标准分子检测panel中）进行了额外检测，结果均为阴性。NRAS G13R突变的发现，连同其他临床发现（包括患者随后的快速临床恶化），支持原发灶不明（推测为皮肤）的转移性黑色素瘤的诊断。

本病例报告描述了一位松果体孤立性黑色素瘤患者。基于临床和分子特征，诊断为原发灶不明的转移性黑色素瘤（MUP）。该病例强调了多基因panel检测在区分孤立性转移性MUP与原发性中枢神经系统黑色素瘤中的潜在价值。尽管转移性黑色素瘤远较原发性中枢神经系统黑色素瘤常见，但由于两者在生物学行为、治疗反应和预后方面存在显著差异，做出这种区分至关重要。准确分类对于指导恰当的治疗管理至关重要，尤其是在当前靶向治疗不断发展的时代。

参考文献：Selvarajah, Denesh & Kawatu, Hana & Mews, Peter & Paver, Elizabeth. (2025). Solitary melanoma in the pineal gland: Differentiating primary from metastatic melanoma in the central nervous system. Interdisciplinary Neurosurgery. 40. 102028. 10.1016/j.inat.2025.102028.