【老年医学】人鼠抗重力系统差异对药物转化适应性的影响

[摘要]人体具有高度发达的抗重力肌群（尤其躯干、臀大肌、大腿肌群等），用于维持直立与平衡，而实验鼠等啮齿类动物以四肢水平运动为主，抗重力肌占比低且激活模式不同。涉及动物实验向人体外推（translation）中的核心误差来源之一的运动模式与抗重力系统结构的本质差异。因此，在老鼠模型上测试的某些药物，其在人体尤其是老年人体内的适应性，存在显著的生物学结构偏差与生理响应失配风险。

一、抗重力肌系统：人 vs 老鼠 的根本区别🧱

在药物研发过程中，实验鼠作为模型动物广泛用于验证药效与毒理。然而，近年来越来越多研究与临床试验结果表明，许多在小鼠模型中显效的药物，在人体特别是老年人中往往疗效有限或副作用突出。这背后一个被严重低估的关键因素是：人类与小鼠在运动系统结构，尤其是"抗重力肌系统"上的根本差异(表-1)。

人类为二足直立动物，其躯干、臀部、大腿等区域形成了发达的抗重力肌群，用以维持站立、行走、平衡与社会活动。这些抗重力肌在成年人体中约占全身肌肉的60%以上，是高能耗、高耐力、慢肌纤维主导的组织结构。而实验鼠作为四足水平爬行动物，其主要肌群分布在前后肢，抗重力功能较弱，肌肉使用偏向短时爆发力，能量调控和衰老节律完全不同。

(表-1) 抗重力肌系统的人鼠比较

从"进化沉默"的理论视角来看，这些差异并非偶然，而是源于物种在能量优化与生存策略上的根本分歧。人类进化出高能耗、高复杂度的抗重力系统，是为了支持社会性、认知性与远程迁徙能力的发展。到了老年期，该系统成为最早进入"功能沉默"的区域，且"重激活"所需代价远高于其他系统。这意味着：用于抗重力系统恢复的药物，其转化路径必须高度精细匹配系统所处的沉默阶段与激活门槛。

二、在老鼠模型上测试药物的三大适应性误差🧪

这种解剖与功能上的差异直接导致在实验鼠身上验证的许多药物，其生物学适应性在人体中存在明显误差。

2.1 功能定位失配。

在人类中，抗重力肌涉及的系统任务包括"支撑-平衡-自立-社交参与"，而人类老年人所需改善的是抗重力相关的姿势稳定、自立能力与跌倒预防。而小鼠的运动系统更多限于爬行与探索。实验鼠运动改善往往表现为奔跑速度或耐力增强，很多"运动能力增强药"在人类抗重力肌系统中无法有效发挥功能恢复作用，甚至对肌耐力无实质改善。因此，对肌肉功能提升的药物，在小鼠上看到的"运动表现改善"并不等于在人类抗重力系统中的"自立功能恢复"。

2.2. 代谢路径与肌肉响应机制差异

抗重力肌在人类中为高耗能、慢肌纤维主导，对衰老极为敏感，往往早于四肢肌肉出现肌少症、线粒体功能衰退与炎症反应。而小鼠运动肌群为快速纤维为主，代谢需求与基因调控不同，导致药效被误读或副作用被低估。其对能量代谢调控药物（如AMPK激活剂、NAD+促进剂）的敏感性不同。药物在老鼠身上显示的"增肌"效果，未必可直接映射至老年人抗重力系统的长期维护。

2. 3. 衰老顺序与功能退行模式错位。

在人类中，抗重力肌的退化往往早于认知障碍，是衰弱、跌倒、失能的先兆，也是"功能沉默"起始的重要标志。而实验鼠在自然状态下并不表现出相同的优先退化顺序，肌肉与神经系统的退行顺序不一致，容易低估某些药物对"系统性退化窗口"的捕捉难度。导致现有动物模型在模拟人类老年功能崩解路径方面存在明显缺陷。

三、生物学适应性低可能导致的后果⚠️

由于人类具备高度发达的抗重力肌系统，用于维持直立、平衡与自立生活，其结构与功能远非四足运动的实验鼠所能等同。若忽视这种物种间差异，直接将小鼠实验结果外推至人类，尤其是老年人群，可能带来多重不良后果(表-2)。

3.1 药效高估:在小鼠上显示运动增强的药物可能在人类抗重力系统中无实际改善作用，甚至无法影响"起立行走"等关键功能。

3.2 副作用低估:抗重力肌具备高能耗与多系统协同特点，激活不当可能引发代谢紊乱或骨骼应激。

3.3 临床失败率升高:以小鼠模型为依据开发的增肌或抗衰药物，若未针对抗重力肌系统进行人类验证，极易在临床试验中疗效不显、副作用突出。

表-2 生物学适应性低可能导致的后果

总之，低生物学适应性将严重影响新药的安全性、有效性与转化成功率，需高度警惕并以系统对标方式优化动物模型与评估路径。

四、改进策略与建议✅

人体与小鼠在抗重力系统上的结构性差异，是目前从动物实验转化到老年人体临床失败的重要原因之一。老年医学(Geroscience)研究与药物开发应将抗重力系统视为老年功能独立性的核心生理基础，而不仅是"运动功能"的一部分。未来药物筛选与功能恢复干预应明确区分"水平运动肌激活"与"垂直支撑肌激活"的生理意义。

4.1引入类人直立姿态动物模型:如使用树鼩、豚鼠、非人灵长类，在姿势控制与肌群分布上更接近人类。

4.2 开展"抗重力肌优先模型"研究:利用基因编辑或训练方法，在小鼠中靶向模拟抗重力肌功能退化，提升其模型价值。

4.3在人类老年志愿者中同步做"功能沉默-肌肉反应"监测:如使用肌电图、身体成分分析与认知协调测试，构建跨物种"抗重力响应映射"。

4.4 纳入"进化沉默排序"作为药效外推的评估基准:例如，如果药物目标为抗重力肌、认知-平衡协调系统，需高度关注该系统在人体衰老过程中的"沉默顺序"与"激活代价"。

总之，忽视人类抗重力系统的进化特殊性与沉默节律，是药物研发误差的系统性根源之一。老年医学(Geroscience) 与转化医学应以"功能系统适配性"为基础，构建跨物种药效外推的新模型，才能真正为老年健康干预提供稳固的生物学基础。

杨金宇 初稿(健康界): 2025.7.25

引用资料:

[1]老化生物学-老い寿命のメカニズム (Biology of Aging) Roger B.McDonald 著

　　　　　　监译 近藤祥司　日本メディカル.サイエンス.インターナショナル

[2]《抗重力肌肉概论》一.抗重力肌肉 杨金宇 健康界 2022.01.05

[3]老化期能量策略-进化沉默反馈系统模型(ESFD) 杨金宇 健康界 2025.7.17

[4]老年用药的老化适应性 杨金宇 健康界 2025.7.24

[5] ChatGPT 4.0