成纤维细胞生长因子（FGF）：从发现到功能及其在疾病中的作用

1.引言

自20世纪70年代以来，成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor, FGF）家族逐渐成为细胞生物学、发育生物学和医学研究中的重要领域。FGF家族成员广泛参与细胞增殖、分化、组织修复、血管生成等关键生物学过程，并在多种疾病的发生和发展中扮演重要角色。本文将回顾FGF的发现历程，探讨其生物学功能及其在疾病中的作用机制。

2. FGF的发现历程

1974年，英国科学家Gospodarowicz在研究牛脑垂体的生物活性物质时，首次分离出一种能够显著促进成纤维细胞生长的因子，并将其命名为成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor, FGF）。这一发现为后续FGF家族的研究奠定了基础。随后的研究逐渐揭示了FGF家族的复杂性和多样性，目前人类FGF家族已知成员多达18个（部分研究甚至认为有22个成员），包括FGF1至FGF10以及FGF16至FGF23。

3. FGF家族的分类与结构特征

FGF家族成员根据其序列相似性和系统发育关系可分为六个亚家族，分别为FGF1、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9和FGF19亚家族。其中，FGF1、FGF4、FGF7、FGF8和FGF9亚家族属于旁分泌型FGFs，而FGF19亚家族则属于内分泌型FGFs。旁分泌型FGFs在合成后主要被分泌到细胞外基质或细胞间液中，通过与邻近细胞表面的受体结合发挥作用，主要影响局部组织的细胞行为。例如，FGF2在组织损伤后能够迅速激活邻近的成纤维细胞，促进其增殖和分泌细胞外基质，从而加速伤口愈合。而内分泌型FGFs，如FGF19、FGF21和FGF23，类似于传统的内分泌激素，通过血液循环运输到远处的靶组织或靶细胞发挥作用。例如，FGF23主要由骨骼中的成骨细胞分泌，通过血液循环调节肾脏对磷的重吸收，从而维持体内磷代谢的平衡。

4. FGF的生物学功能

4.1 细胞增殖与分化

FGFs是细胞增殖的关键调节因子。它们通过与细胞表面的FGF受体（FGFRs）结合，激活下游的信号通路，如Ras-MAPK、PI3K-Akt和PLCγ等，从而促进细胞进入细胞周期并完成增殖。例如，在胚胎发育过程中，FGF8在神经管形成和肢体发育中发挥重要作用，通过调节神经上皮细胞和肢芽间充质细胞的增殖，确保这些组织的正常发育。此外，FGFs还参与细胞分化过程。FGF2在神经干细胞的分化中起关键作用，能够诱导神经干细胞分化为神经元或胶质细胞，从而影响神经系统的发育和功能。

4.2 组织修复与再生

FGFs在组织修复和再生中扮演着不可或缺的角色。在伤口愈合过程中，FGF1和FGF2能够刺激成纤维细胞和内皮细胞的增殖和迁移，促进肉芽组织的形成和血管新生，从而加速伤口愈合.此外，FGFs还参与组织再生过程。例如，在肝脏损伤后，FGF7能够激活肝细胞的再生，促进肝脏功能的恢复。FGFs通过调节细胞外基质的合成和降解，为组织修复和再生提供了必要的微环境支持。

4.3 血管生成

血管生成是FGFs的另一个重要功能。FGFs能够直接作用于血管内皮细胞，促进其增殖、迁移和管腔形成。FGF2是研究最为广泛的FGF家族成员之一，它通过与血管内皮细胞表面的FGFR1结合，激活下游信号通路，从而促进血管新生。在肿瘤生长过程中，FGF2能够诱导肿瘤周围的血管生成，为肿瘤提供营养和氧气，促进肿瘤的生长和转移。因此，FGF2在肿瘤血管生成中的作用也成为癌症治疗的一个重要靶点。

5. FGF与疾病

5.1 癌症

FGFs及其受体在多种癌症中异常表达或激活，与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。FGF2在多种肿瘤组织中高表达，如乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌等，其通过促进肿瘤细胞的增殖和存活，以及诱导肿瘤血管生成，为肿瘤的生长和转移提供了有利条件。此外，FGF19在肝细胞癌中的表达也显著增加，通过激活FGFR4信号通路，促进肝细胞癌细胞的增殖和侵袭。因此，靶向FGF/FGFR信号通路的药物研发成为癌症治疗的一个重要方向。

5.2 心血管疾病

FGFs在心血管系统的发育和功能维持中发挥重要作用。FGF2在心血管发育过程中调节心肌细胞和血管内皮细胞的增殖和分化，对心脏和血管的形成至关重要。然而，FGF2的异常表达也与心血管疾病的发生有关。在动脉粥样硬化病变中，FGF2能够促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移，导致血管壁的增厚和狭窄。此外，FGF23的异常升高与慢性肾脏病患者的心血管疾病风险增加有关，其通过调节磷代谢和影响甲状旁腺激素水平，间接影响心血管系统的功能.

5.3 骨关节炎

FGFs在骨骼和软骨的发育和维持中也起着重要作用。FGF18在骨骼发育过程中调节软骨细胞的增殖和分化，对骨骼的生长和重塑至关重要。然而，在骨关节炎患者中，FGF18的表达异常增加，可能导致软骨细胞的过度增殖和基质降解，从而加剧关节软骨的损伤和退化。此外，FGF23的异常升高也与骨质疏松症的发生有关，其通过调节磷代谢和维生素D的代谢，影响骨骼的矿化和强度。

5.4 糖尿病

FGFs在糖代谢和胰岛素敏感性调节中也发挥重要作用。FGF21是一种内分泌型FGF，主要由肝脏分泌，通过作用于脂肪组织和肌肉组织，调节糖代谢和脂代谢。在糖尿病患者中，FGF21的表达异常增加，可能是机体对胰岛素抵抗的一种代偿机制。此外，FGF21还能够通过调节胰岛素信号通路，改善胰岛素敏感性，从而对糖尿病的治疗具有潜在的应用价值。

5.5 帕金森病

FGFs在神经系统发育和功能维持中也起着重要作用。FGF2在神经干细胞的分化和神经元的存活中发挥关键作用，对神经系统的发育和功能维持至关重要。在帕金森病患者中，FGF2的表达异常降低，可能导致神经干细胞的分化受阻和神经元的死亡，从而加剧帕金森病的病理进程。因此，FGF2在帕金森病的治疗中具有潜在的应用价值，通过补充FGF2或激活FGF2信号通路，可能有助于神经元的存活和功能恢复。

5.6 低磷酸盐血症

FGF23是调节磷代谢的关键因子。其主要由骨骼中的成骨细胞分泌，通过血液循环作用于肾脏，调节肾脏对磷的重吸收。在低磷酸盐血症患者中，FGF23的表达异常增加，导致肾脏对磷的重吸收减少，从而引起血磷水平降低。因此，FGF23在低磷酸盐血症的发生机制中起着关键作用，靶向FGF23的治疗策略可能为低磷酸盐血症的治疗提供新的思路。

6. 结论

成纤维细胞生长因子（FGF）家族自1974年被发现以来，已成为细胞生物学和医学研究中的重要领域。FGFs广泛参与细胞增殖、分化、组织修复、血管生成等生物学过程，并在多种疾病的发生和发展中发挥重要作用。随着对FGF家族功能和作用机制的深入研究，FGF/FGFR信号通路已成为多种疾病治疗的潜在靶点。未来的研究将进一步揭示FGFs在生理和病理过程中的复杂作用机制，为相关疾病的治疗提供新的策略和方法。