Immunity丨冷冻电镜解析γδ T细胞"钳式激活"新机制

文献：Immunity

链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.05.011

01 成果简介

2025年6月11日，北京大学肖俊宇团队、张永辉团队等研究人员合作在Immunity（IF=25.5）发表了题为"Structures of butyrophilin multimers reveal a plier-like mechanism for Vγ9Vδ2 T cell receptor activation"的最新文章。

该研究利用冷冻电镜解析嗜乳脂蛋白（BTN）多聚体结合磷酸抗原（pAg）HMBPP及其与T细胞受体（TCR）复合物的结构，揭示了γδ T细胞独特的"钳状夹持"激活机制。这一 "钳状夹持" 机制首次在结构层面统一了γδ T 细胞的固有免疫响应与适应性免疫识别双重特性，其激活机制与αβ T 细胞依赖MHC的方式截然不同。

此外，研究人员基于结构开发了抗体TH001和TH002，分别增强和抑制Vγ9Vδ2 T细胞的激活。这些发现为开发针对γδ T细胞的新型免疫疗法提供了重要的结构基础。

02 背景介绍

Vγ9Vδ2 T细胞是人类主要的γδ T细胞亚群，能够通过识别磷酸抗原（pAgs）来响应感染和肿瘤。与αβ T细胞依赖MHC分子识别抗原不同，γδ T细胞的激活机制尚不完全清楚。研究表明，BTN家族蛋白在Vγ9Vδ2 T细胞的激活中起关键作用，但其具体机制尚未明确。本研究旨在通过解析BTN蛋白多聚体的结构及其与Vγ9Vδ2 T细胞受体（TCR）的相互作用，揭示其激活机制。

03 图文概览

BTN多聚体的结构与组装

图1. HMBPP诱导的BTN3A1-BTN3A2-BTN2A1复合物的冷冻电镜结构

研究人员通过冷冻电镜解析了BTN3A1-BTN3A2-BTN2A1复合物在结合HMBPP时的结构（分辨率3.58-4.17Å）。结果显示BTN3A1和BTN2A1通过其细胞内B30.2结构域相互作用，HMBPP作为"分子胶"稳定了这种相互作用。

图2. BTN3A 和 BTN2A1 胞外结构域的相互作用

冷冻电镜结构显示BTN3A2与BTN2A1的胞外域通过IgV结构域的CFG面特异性结合。实验结果表明激动剂抗体TH001 结合 BTN3A1/3A2 后不破坏其与 BTN2A1 的互作，却能增强 TCR 结合效率。

TCR激活机制和功能验证

图3. Vγ9Vδ2 TCR 结合的 BTN3A1 - BTN3A2 - BTN2A1 复合物的冷冻电镜结构

图3展示了TCR结合前后BTN复合物的构象变化，特别是"钳状夹持"机制的动态过程。

图4. Vγ9Vδ2 TCR 与嗜乳脂蛋白的相互作用

图4全面展示了抗体与BTN 多聚体的作用以及TCR 与BTN3A2 相互作用的关键位点和功能验证。结构显示拮抗剂抗体TH002能够结合BTN2A1，阻断其与Vγ9Vδ2 TCR的结合，从而抑制T细胞的激活。

04 结果讨论

该研究通过冷冻电镜揭示了 Vγ9Vδ2 T 细胞激活的 "钳状机制"，颠覆了BTN3A1直接识别TCR的传统认知，确立BTN3A2为关键配体，揭示了γδ T细胞整合先天/适应性免疫的独特模式。

基于结构设计的激动抗体TH001与拮抗抗体TH002，为开发MHC非依赖的肿瘤免疫疗法（如增强抗肿瘤反应或抑制自身免疫）提供了精准靶点。这一发现或将推动肿瘤、感染及自身免疫病治疗策略的革新。