免疫耐受期患者转为免疫活动期的5年累积发生率为34%

编者按：2025年欧洲肝脏研究学会年会（EASL）于2025年5月7日 - 10日在荷兰阿姆斯特丹举行，肝霖君将与您分享相关重要内容。

近期发布的EASL2025摘要中的一项多中心国际队列研究探讨了免疫耐受期（IT期）慢性HBV感染者（HBeAg阳性、ALT ≤ 40 U/L、HBV DNA ≥ 5 log10 IU/mL）向免疫活动期（IA期）转变的风险。结果发现，IT期患者转为IA期的5年累积发生率为34%，尤其是基线ALT水平较高（> 30 U/L）的IT期患者更易转为IA期，5年累积发生率接近50%，提示这类患者需密切监测甚至尽早接受抗病毒治疗以改善远期结局。

研究背景：

IT期患者是否接受抗病毒治疗仍存在争议。现行指南多建议在患者转为IA期后再启动抗病毒治疗，但在临床实践中存在扩大抗病毒治疗的趋势。本研究旨在探究IT期患者向IA期转变的风险。

研究方法：

本研究是一项多中心国际队列研究（RADICAL-consortium研究），包括来自北美、欧洲、亚洲的12个中心的严格定义的IT患者，使用KM和多因素Cox回归分析探讨患者由IT期转变为IA期的累积发病率和预测因素。

Ÿ IT期的定义（基线后第1年需满足所有条件）：（1）HBeAg阳性；（2）ALT ≤ 40 U/L；（3）HBV DNA ≥ 5 log10 IU/mL。

Ÿ 转为IA期的定义（满足任一条件）：（1）ALT ≥ 60 U/L；（2）连续两次ALT > 40 U/L；（3）因ALT > 40 U/L导致启动抗病毒治疗。

患者的基线特征：

共纳入480例IT期患者，中位年龄为31岁（IQR 24.5-39.4），32%为男性，96%为亚裔。基线时中位ALT和HBV DNA水平分别为25（IQR 20 - 31）U/L和8.36（IQR 8.03 - 8.83）log10 IU/mL，中位随访117（IQR 77 - 182）个月。

IT期患者的基线特征

研究结果：

1. 随访期间IT期转为IA期的发生率较高，为46%

随访期间共46%（n = 219）的IT期患者转为IA期，其中42%是连续两次就诊时ALT > 40 U/L，39%为ALT > 60 U/L，19%是ALT > 40 U/L并启动抗病毒治疗。

随访期间IT期患者的分期转化情况

随访期间共有55%（n = 263）的IT患者启动抗病毒治疗，其中64%是转为IA期后开始的。3年、5年和10年的累积自发HBeAg清除率分别为3%、7%和19%。

2. 基线ALT水平较高（> 30 U/L）的IT期患者更易转为IA期

总队列中由IT期转为IA期的3年、5年、10年和15年的累积发生率分别为17%、34%、63%和76%。基线ALT水平较高的患者更易转为IA期（aHR 1.06, 95% CI 1.04 - 1.08, p < 0.001）。基线年龄（< 30岁、30 - 40岁、> 40岁）、性别和HBV DNA水平与转为IA期无显著相关。

IT期转为IA期的累积发生率

根据基线ALT水平分层，基线ALT > 30 U/L的IT期患者最易转为IA期（p < 0.001）：其中ALT > 30 U/L、20 < ALT ≤ 30 U/L与ALT ≤ 20 U/L组的累积转变率分别为：

Ÿ 3年：29% vs. 16% vs. 7%；

Ÿ 5年：49% vs. 36% vs. 16%；

Ÿ 10年：74% vs. 69% vs. 44%。

多因素分析结果一致（20 < ALT ≤ 30 U/L的aHR为2.21, 95% CI 1.49 - 3.29; ALT > 30 U/L的aHR为3.10, 95% CI 2.02 - 4.75, p < 0.001）。在基线后第一年持续HBV DNA ≥ 7 log10 IU/mL的IT期患者中也观察到相似结果。

基线ALT水平不同的IT期患者转为IA期的累积发生率

研究结论：随访5年时有34%的IT期患者转为IA期，基线ALT ≥ 30 U/L与显著更高的转变率相关，这类患者5年时有近50%转为IA期，提示这类患者需严格监测甚至尽早接受抗病毒治疗。

肝霖君有话说：

本研究将HBV DNA ≥ 5 log10 IU/mL的HBeAg阳性、ALT ≤ 40 U/L的HBV感染者定义为"IT期"，这些患者5年和10年累积IA期转变率分别为34%和63%；既往该团队也发表过相似的报道，显示HBV DNA ≥ 6 log10 IU/mL的"IT期"患者转为IA期的5年和10年累积发生率分别为38%和61%。

但根据我国2022版指南，这些患者中有部分不属于"真正的IT期"（HBV DNA ≥ 2×107 IU/mL），而应称为"HBeAg阳性感染的不确定期"。已有研究表明，这些不确定期患者存在显著的肝纤维化风险和肝癌风险，积极抗病毒治疗具有更好的成本效益。

同时，这些研究再次提醒我们须注意判断"真正IT期"的血清HBV DNA阈值，此前庄辉院士、窦晓光教授和陈恩强教授等发表的多项研究一致认为，判断免疫耐受期的HBV DNA阈值或许应更高。对于那些不符合IT期的不确定期患者，尽早接受抗病毒治疗将获益更多。

参考文献：

van Velsen LM, Kilany M, Terrault N, et al. Transition of immune tolerant to immune active chronic hepatitis B and potential implications for monitoring and treatment. EASL2025, Abstract (TOP-283-YI).