难治结直肠癌检出HER2扩增获益维迪西妥单抗联合吡咯替尼

约 3% 的转移性结直肠癌（mCRC）患者存在人表皮生长因子受体2（HER-2）扩增。由于缺乏成熟的抗ERBB2治疗方案，HER-2扩增的mCRC患者很少接受靶向治疗。此外，传统化疗方案对这些患者并不理想，导致晚期治疗选择仅限于最佳支持治疗或参与临床药物试验。本报告介绍一例接受维迪西妥单抗联合吡咯替尼挽救治疗的HER-2扩增型难治性mCRC患者，该方案实现部分缓解，无进展生存期达 6 个月且仍在持续。本病例研究表明，含维迪西妥单抗与吡咯替尼的抗HER-2方案可能为HER-2扩增型mCRC患者提供潜在的挽救治疗选择，但未来仍需通过更大规模队列研究进一步验证。

背 景

结直肠癌（CRC）是致死率第二高的恶性肿瘤，占所有癌症相关死亡的 9.4%，其中 20% 的新发病例在确诊时已出现转移。目前手术仅对少数伴肝/肺转移的转移性结直肠癌（mCRC）患者具有长期获益作用，但多数患者治疗仍面临挑战，5 年生存率仅 14%。因此当前研究与治疗策略日益聚焦于分子亚型的识别与应用。肿瘤分子亚型的内在异质性（包括KRAS、NRAS及BRAF基因表达差异）凸显了针对系统性化疗无效患者制定差异化治疗策略的必要性。现有临床试验与病例报告证据表明，基于mCRC患者独特分子特征的个体化治疗可显著改善生存结局。故为实现更佳生存获益，肿瘤分子谱分析、新型肿瘤标志物探索及抗肿瘤新药研发至关重要。

人表皮生长因子受体2（ERBB2，原称HER-2）作为表皮生长因子受体家族成员，在细胞增殖与分化调控中起关键作用。ERBB2扩增与乳腺癌、肺癌、胃癌等多种恶性肿瘤的发生相关，约 3% 的mCRC病例存在该基因突变。该突变可导致MAPK/ERK和PI3K/Akt等信号通路过度激活，从而促进肿瘤细胞迁移、增殖与黏附。近期美国食品药物监督管理局（FDA）已批准ERBB2靶向药物用于治疗ERBB2扩增型乳腺癌及胃癌。然而针对ERBB2扩增型mCRC（尤其难治性mCRC）尚无获批靶向疗法，相关治疗方案研究正积极展开。在II期临床研究HERACLES-A和Mypathway的有限队列中，接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或拉帕替尼治疗的ERBB2扩增型mCRC患者，客观缓解率（完全缓解或部分缓解）达 20%-30%。这两种药物均为临床实践中经典的ERBB2靶向药物，该结果证实了抗ERBB2疗法对ERBB2扩增型mCRC的潜在价值。

维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin）是我国首个自主研发的ERBB2靶向抗体偶联药物，已获美国FDA及中国国家药品监督管理局批准。2021 年 6 月该药在中国获批用于治疗ERBB2过表达（IHC2+或3+）的局部晚期或转移性胃癌患者，随后被推荐用于治疗其他表达ERBB2的实体瘤（包括尿路上皮癌、胆道癌、非小细胞肺癌及乳腺癌）。其核心机制是将抗癌剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）靶向递送至表达HER2受体的细胞，通过与细胞膜锚定后经内吞作用进入细胞，再由活性溶酶体酶释放MMAE。释放的MMAE可破坏细胞内微管蛋白结构，导致肿瘤细胞死亡。吡咯替尼（Pyrotinib）作为一种不可逆的双泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制HER同源/异源二聚体自磷酸化，有效阻断Ras/Raf/MEK/MAPK及PI3K/Akt信号级联反应（图1），主要靶向EGFR与ERBB2受体。本报告呈现一例经曲妥珠单抗与拉帕替尼治疗后仍进展的ERBB2扩增型mCRC病例。经肿瘤专家团队深入讨论后，采用维迪西妥单抗联合吡咯替尼的创新抗ERBB2方案，实现部分缓解。该治疗策略有效遏制疾病进展，为ERBB2扩增型mCRC提供了全新治疗选择。

▲图1 维迪西妥单抗和吡咯替尼在ERBB2扩增的mCRC中的主要机制

病 例

患者女，32 岁，因咯血伴乏力持续两月余，于 2023 年 9 月 29 日入院。患者否认吸烟饮酒史及相关疾病家族史，2022 年 4 月 25 日在浙江大学医学院附属第二医院接受左半结肠切除术。术后病理显示左半结肠中-低分化腺癌，浸润至浆膜层，20 枚淋巴结中 6 枚见转移。免疫组化结果：pMMR（阳性）、CDX-2（阳性）、Her-2（阳性，3+）、突触素（局部弱阳性）、CD56（阴性）、Ki-67（80%）。二代基因测序（NGS）显示ERBB2扩增（拷贝数 16.6）、RAS/RAF/PI3KCA野生型、微卫星稳定（MSS）。根据美国癌症联合委员会（AJCC）第 8 版分期标准，确诊为ERBB2扩增型转移性结直肠癌（mCRC），分期pT3N2M0。术后接受 8 个周期XELOX方案辅助化疗（奥沙利铂 130 mg/㎡ 第 1 天，卡培他滨 1000 mg/㎡ 每日两次口服，第 1-14 天，每 3 周重复）。因咯血症状行胸部CT（2023 年 9 月 29 日）示双肺多发肿块及结节影，纵隔、双侧肺门、颈部及左腋窝淋巴结肿大（图2A-D），另见肝右叶、双侧肾上腺、下腹部、肺及脑多发转移灶。患者体能状态评分（PS）为 3。综合临床表现、既往史及影像学检查，确诊为复发转移性结直肠癌（TNM IV期）。予止血抗感染、化痰抑酸、镇痛营养等支持治疗。参考HERACLES-A研究抗ERBB2方案疗效，2023 年 10 月 6 日起采用曲妥珠单抗（首剂 8 mg/kg，后续 6 mg/kg，每 3 周）联合拉帕替尼（每日 1000 mg口服）挽救治疗。

▲图2 治疗期间胸部CT扫描显示肺部原发病灶的变化（红色箭头）

3 周后（2023 年 11 月 1 日）患者因胸闷、极度乏力、呼吸困难（血氧饱和度 70%）再次入院。复查胸部CT示双肺多发转移灶较前进展，新增双侧胸腔积液（图2E-H），其他部位转移灶稳定。PS评分恶化至 4，CEA及CA19-9水平显著升高（图3A,B），提示疾病进展。遂行抗感染、胸腔积液管理、氧疗及镇痛等姑息治疗。尽管多线治疗失败，患者及家属仍强烈要求积极治疗。经多学科讨论后，2023 年 11 月 3 日启用维迪西妥单抗（2.5 mg/kg静脉输注，每 2 周）联合吡咯替尼（每日 320 mg口服）的抗ERBB2挽救治疗方案，该方案通过同时靶向ERBB2胞外及胞内结构域增强抗肿瘤效应。

▲图3 治疗期间肿瘤标志物CEA变化

2023 年 11 月 28 日CT评估显示：经 2 个周期靶向治疗后，根据实体瘤疗效评价标准v1.1达到部分缓解（图2I-L）。联合治疗期间CEA及CA19-9水平显著下降（图3A,B），咯血及乏力症状持续改善，PS评分恢复至 2。完成 5 个周期治疗后未出现血液毒性、肝损伤、肺损伤或腹泻等严重不良反应，仅见轻度恶心及乏力。目前患者病情稳定，仍在院接受后续治疗。治疗方案及临床特征总结见图4。

▲图4 患者治疗汇总和临床特征

讨 论

本文报告了一例ERBB2扩增型难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者采用维迪西妥单抗联合吡咯替尼挽救治疗方案后获得部分缓解的案例，并阐述该方案如何持续控制疾病进展。据研究人员所知，这是全球首例使用维迪西妥单抗联合吡咯替尼方案治疗ERBB2扩增型难治性mCRC并显示显著疗效的病例。

ERBB2扩增在mCRC中的预后价值仍存争议。然而近期临床试验表明，部分患者通过抗ERBB2药物（包括单克隆抗体、抗体药物偶联物[ADCs]及酪氨酸激酶抑制剂[TKIs]的多种组合方案）可获得部分缓解及生存获益。HERACLES-A研究作为一项前瞻性、开放标签的II期试验，重点探索ERBB2靶向治疗策略。该研究采用曲妥珠单抗联合拉帕替尼的挽救方案治疗 27 例KRAS野生型HER2阳性mCRC患者，结果显示客观缓解率（ORR）达28%，中位无进展生存期（PFS）为 4.7 个月，且未发生 4 级或 5 级不良事件。MOUNTAINEER试验作为全球性开放标签II期研究，纳入HER2阳性RAS野生型不可切除或转移性结直肠癌患者，评估双重靶向HER2的图卡替尼联合曲妥珠单抗的疗效。该联合方案ORR达 38.1%，虽存在腹泻、高血压及肝肾损伤等不良反应，但对晚期肿瘤患者均属可接受且可管理范畴。尽管样本量有限，两项研究均为ERBB2靶向治疗提供了重要循证依据。

基于HERACLES-A研究结果及患者病史，本病例初始采用曲妥珠单抗联合拉帕替尼挽救治疗，但患者出现显著胸腔积液提示疾病控制不足。在此情况下，后续治疗线选择有效策略异常困难。鉴于患者存在ERBB2扩增、维迪西妥单抗与吡咯替尼的作用机制以及患者对延长生存而非支持治疗的强烈意愿，最终尝试维迪西妥单抗联合吡咯替尼的挽救方案，意外显示出满意疗效。

尽管目前尚无前瞻性研究验证维迪西妥单抗联合吡咯替尼对ERBB2扩增型mCRC患者的疗效，但已有研究探索这两种药物治疗HER2阳性肿瘤的效果。近期两项单臂研究（RC48-C005和RC48-C009）报道了维迪西妥单抗治疗系统化疗失败的HER2阳性转移性尿路上皮癌患者的结果，中位PFS和总生存期（OS）分别为 5.9 个月（95%CI 4.3-7.2）和 14.2 个月（95%CI 9.7-18.8）。此外，一例一线治疗失败的HER2 2+晚期胃癌伴全身转移患者接受维迪西妥单抗后获得 6 个月PFS。最近一项前瞻性观察性研究显示，吡咯替尼单药或联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性RAS野生型mCRC患者具有良好抗肿瘤效果。在吡咯替尼联合曲妥珠单抗亚组中，患者中位PFS达 8.6 个月，ORR为 50.0%；而吡咯替尼单药组中位PFS和ORR分别为 5.5 个月和 25.0%。两项药物相关试验或病例中常见腹泻、周围感觉神经病变、AST（天冬氨酸氨基转移酶）升高、白细胞减少、手足综合征及疲乏等不良反应。但本病例患者仅出现轻度恶心与疲乏，可能与晚期结直肠癌广泛转移的疾病特征相关。

本病例报告的主要局限在于其单一性。虽然我们推测观察到的疾病控制可能归因于维迪西妥单抗与吡咯替尼的联合治疗，但仍需通过基础及临床试验进一步验证该方案对ERBB2扩增型mCRC患者的疗效。

综上，本文报道了一例携带ERBB2扩增的难治性转移性结直肠癌女性患者。该患者通过维迪西妥单抗联合吡咯替尼的挽救治疗获得部分缓解，实现持续的疾病控制及肿瘤标志物水平显著改善。鉴于ERBB2靶向治疗在结直肠癌挽救治疗中的高客观缓解率，建议未来研究深入探索并优化ERBB2靶向治疗方案。

参考文献：Chen J, Wang J and Zheng Q (2025) Disitamab vedotin combined with pyrotinib as salvage treatment in Her-2-amplified treatment refractory metastatic colorectal cancer: a case report. Front. Pharmacol. 16:1431422. doi: 10.3389/fphar.2025.1431422