药物靶点；BTK

BTK蛋白，全称为布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's Tyrosine Kinase），是一种非受体型酪氨酸激酶，属于TEC家族蛋白酪氨酸激酶。它在B细胞的发育和信号传导中起着关键作用。

蛋白结构：

BTK由776个氨基酸组成，包含多个功能结构域，从N端到C端依次为PH（pleckstrin homology）结构域、TH（Tec homology）结构域、SH3（Src homology 3）结构域、SH2（Src homology 2）结构域和激酶结构域（SH1）。

• PH结构域：能特异性结合磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3），使BTK定位于细胞膜，这是BTK激活的关键步骤。

• TH结构域：包含一个独特的富含脯氨酸区域和锌指结构，参与BTK与其他信号分子的相互作用。

• SH3、SH2结构域：主要负责与其他含有脯氨酸富集序列或磷酸酪氨酸的蛋白质相互作用，介导信号转导复合物的形成。

• 激酶结构域：具有酪氨酸激酶活性，能够催化底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而传递信号。

Illustration of Btk's protein linear structure.

BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的核心分子，涉及细胞增殖、成熟、分化、凋亡和迁移，为BCR通路的关键激酶，抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应。激活后通过下游PLCγ2、NF-κB等通路调控B细胞增殖、分化及存活。此外，BTK也参与巨噬细胞、肥大细胞的Fc受体信号传导。

A two-step model of the activation of Btk family kinases

The signals transmitted by Btk family kinases

BTK的靶向药物

• 伊布替尼/伊鲁替尼（Ibrutinib）

伊布替尼早先由Celera公司开发，后因公司战略转型被出售给Pharmacyclics公司。2011年，强生旗下子公司杨森制药（Jassen）通过先期支付1.5亿美元而获得与Pharmacyclics公司合作开发的权利。

该药是第一个上市的BTK抑制剂，于2013年在美国上市。伊布替尼可与BTK蛋白半胱氨酸残基（Cys-481）不可逆共价结合，抑制其磷酸化和酶活性。伊布替尼上市后迅速成为"重磅炸弹"，2018年的销售额达到47.59亿美元。

2013年伊布替尼获突破性疗法资格并上市，作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物，适用于之前用其他手段治疗过的套细胞淋巴癌患者。其获批是在对111名之前经历过治疗的患者进行临床试验的基础上做出的，该药对上述受试者的总体应答率高达65.8%，完全应答率达到17%，持续应答时间的中值为17.5个月。此前该疾病的标准治疗通常是化疗，然而好多慢性淋巴细胞性白血病老年患者无法耐受化疗，而且染色体17p缺失引起的恶性肿瘤患者通常对治疗没有响应。在临床试验中，伊布鲁替尼已证实有较高的总体响应和持续响应，不论染色体17p状态如何。

• 阿卡替尼（Acalabrutinib）

美国Acerta制药公司研制，2016年被英国阿斯利康公司收购。2015年9月被美国FDA授予治疗MCL的罕用药地位;2016年3月被欧盟授予治疗复发性与难治性CLL、MCL和华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglatulinemia，WM）等3种疾病的罕用药地位。2017年8月，FDA授予阿卡替尼治疗MCL的突破性药物资格，2017年10月31日根据Ⅱ期临床试验治疗成人套细胞淋巴瘤的结果授权予以快速批准上市，商品名为Calquence。其Ⅱ期临床试验共纳入了124例病人，总应答率高达80.6%，其中完全应答率39.5%，部分应答率41.1%。

与第一代BTK抑制剂依鲁替尼（ibrutinib）相比，Acalabrutinib具有更好的选择性和靶向特异性，在人全血CD69B细胞激活试验中，其对BTK的IC50和EC50值分别为3、8nmol/L，对ERBB2、ERBB4、JAK3、BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC和YES1等受体的IC50值均在1000nmol·L－1以上。在小鼠血栓形成模型实验中，Acalabrutinib与依鲁替尼相比对BTK的选择性抑制作用更强，而且没有血小板抑制活性。Acalabrutinib作为更具选择性的不可逆的第二代BTK抑制剂，由于对EGFR、TEC等受体活性降低，靶向特异性增强，对BTK效价增加，不良反应发生率和毒性大大降低，因此，其在B细胞恶性肿瘤治疗领域的应用前景更加广阔。

• 赞布替尼（Zanubrutinib）

百济神州研发，于2019年1月14日获得FDA突破性疗法资格认定，用于治疗先前接受至少一种疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，是中国大陆首个获得FDA突破性疗法认定的药物。百济神州于2018年8月29日递交赞布替尼的上市申请，用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者潜在疗法；紧接着同年10月24日递交第二个适应症的上市申请，用于R/R套细胞淋巴瘤（MCL）治疗，目前（2020年6月）这两项上市申请均已处于审批阶段。

• 奥布替尼

诺诚健华旗下研发进展最快的一款药物，于2020年1月在中国获得优先审评资格。2020年3月17日，奥布替尼用于治疗复发/难治性MCL的上市申请获CDE承办。2019的ASH会议上，诺诚健华公布了奥布替尼对CLL/SLL和MCL两个适应症的II期临床数据，其中CLL/SLL的ORR为88.5%，DCR为96.2%；对MCL的ORR为82.5%，DCR为91.8%。凭借着亮眼的II期临床数据，奥布替尼有望成为继赞布替尼之后第二款上市的国产BTK靶向药。