考比替尼联合维莫非尼：BRAF V600突变黑色素瘤的一线选

　　考比替尼（Cobimetinib）联合维莫非尼（Vemurafenib）作为BRAF V600突变黑色素瘤的一线治疗方案，通过抑制BRAF-MEK-ERK通路显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

　　coBRIM研究是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入495例未经治疗的BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者，按1:1随机分配至联合组（考比替尼60 mg qd+维莫非尼960 mg bid）或单药组（维莫非尼+安慰剂）。主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括OS、ORR和安全性。

　　疗效分析

　　无进展生存期（PFS）

　　联合组中位PFS 12.3个月，单药组7.2个月（HR 0.58，P<0.0001）。

　　亚组分析显示，初治患者联合组PFS获益更显著（14.9个月 vs 7.0个月），而经治患者获益相对有限（9.9个月 vs 5.5个月）。

　　总生存期（OS）

　　联合组中位OS 22.3个月，单药组17.4个月（HR 0.70，P=0.005）。

　　17个月OS率：联合组65%，单药组50%。

　　客观缓解率（ORR）

　　联合组ORR 70%（CR 16%，PR 54%），单药组50%（CR 11%，PR 39%）。

　　反应持续时间（DoR）：联合组13.0个月，单药组9.2个月。

　　安全性分析

　　常见不良反应

　　联合组：腹泻（74%）、光敏反应（34%）、恶心（29%）、发热（26%）、呕吐（22%）。

　　单药组：皮肤鳞状细胞癌（SCC，13%）、角化棘皮瘤（KA，9%）。

　　严重不良事件

　　联合组37%患者发生≥3级不良事件，单药组28%。

　　联合组最常见严重不良事件为发热（2%）和脱水（2%）。

　　剂量调整

　　联合组中，52%患者因不良反应中断考比替尼治疗，42%需减量，但耐受性总体可控。

　　临床应用价值

　　与达拉非尼+曲美替尼对比

　　BRIM-8研究显示，达拉非尼+曲美替尼的PFS为11.0个月，OS为25.1个月，与考比替尼联合方案疗效相当，但皮肤毒性更低（SCC 2% vs 13%）。

　　联合免疫治疗

　　IMspire150研究显示，考比替尼+维莫非尼+阿替利珠单抗的三药方案可使PFS延长至15.1个月，OS数据尚未成熟，但为一线治疗提供新选择。

　　脑转移患者

　　联合方案对脑转移患者有效，颅内ORR达42%，中位颅内PFS 9.5个月，优于单药维莫非尼（颅内ORR 18%）。

　　考比替尼联合维莫非尼是BRAF V600突变黑色素瘤的一线标准治疗，疗效显著优于单药维莫非尼，且安全性可控。