肺腺癌软脑膜转移检出BRAF非600E，获益MEK抑制剂

软脑膜转移（LM）是一种致命性并发症，在非小细胞肺癌患者中的发病率不断上升。本文报告一例因LM导致完全视力丧失的患者，该患者获益曲美替尼治疗。此项治疗决策基于脑脊液（CSF）中检测到的BRAF非V600E突变。研究人员通过文献回顾，评估了携带BRAF非V600E突变的LM患者接受脑脊液化疗联合丝裂原活化细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂治疗后的生存获益。

背 景

非小细胞肺癌（NSCLC）患者中枢神经系统转移发生率较高，约 3%-10% 的患者在病程中会发生软脑膜转移（LM）。值得注意的是，其中 20% 的病例在肺癌初诊时即已发生。此外，尽管现代治疗策略已将患者总生存期（OS）从 1-3 个月延长至 3-11 个月，LM仍普遍被视为肿瘤进展的终末阶段且难以治疗。由于LM的临床表现具有异质性，其诊断仍具挑战性，需结合全面的神经系统检查、脑脊髓磁共振成像（MRI）及脑脊液（CSF）分析。脑脊髓钆增强MRI是评估LM最有效的影像学手段，其特征性表现包括脑组织、颅神经及脊髓的软脑膜病理性强化，可呈现为结节状、线状、弧形、局灶性或弥漫性强化。尽管CSF细胞学阳性仍是诊断LM的金标准，但常需通过腰椎穿刺反复采集CSF样本。据报道，首次腰椎穿刺的敏感性低至 50%，而第二次CSF分析可提高至 75%-85%。

在酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）问世前，LM患者的OS改善有限，主要手段包括鞘内化疗（ITC）、全脑放疗（WBRT）及全身化疗。携带致癌驱动基因突变的患者更易发生脑膜转移，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）突变患者（9.4% vs. 1.7%；p < 0.001）。近年来，针对EGFR激活突变的EGFR-TKIs获批上市，其穿透血脑屏障的能力显著提升，为NSCLC合并LM患者提供了有前景的治疗选择。然而，对于无EGFR突变的患者仍需进一步探索治疗方案。此外，既往研究已证实原发肿瘤与颅内转移灶间存在显著基因组差异，因此为LM患者制定个体化治疗方案仍是临床医生面临的巨大挑战。

由颅内高压引起的视力丧失在NSCLC患者中鲜有报道。多项研究表明，基于CSF的基因检测结果可指导治疗决策。但现有文献中，基于CSF基因检测针对BRAF非V600E突变开展靶向治疗的NSCLC病例报道极少。本病例报告的患者以头痛为首发症状，最终确诊为肺腺癌继发LM，并接受MEK抑制剂曲美替尼治疗。本研究旨在为NSCLC合并LM患者的诊疗提供参考信息和临床价值。

病 例

患者女，63 岁，无吸烟史，因"进行性头痛伴呕吐 3 个月，加重 1 个月"于 2022 年 2 月就诊于首都医科大学宣武医院神经内科。患者曾多次于外院就诊，既往高血压病史十年，口服药物控制良好，无肿瘤家族史。头颅CT未见明显异常，头颅增强磁共振成像（MRI）显示双侧额顶叶皮层下点状缺血灶，对症治疗后症状无显著改善。腰椎穿刺提示颅内压增高（>330 mm水柱），脑脊液（CSF）中见高度可疑肿瘤细胞。进一步行PET-CT检查，显示左肺上叶实性占位，提示恶性病变（图1A）。患者转诊至北京大学肿瘤医院，肺占位病变活检确诊为腺癌。免疫组化检测显示ALK、ROS1及PD-L1均阴性。对活检标本进行二代测序分析以明确潜在可靶分子变异，结果显示CDKN2A无义突变（变异丰度[VAF] 17.08%），以及ARID5B、NF1和TGFBR1突变（VAF 7.25%-17.53%）。患者拒绝化疗，自 2022 年 2 月底开始自行口服奥希替尼（160 mg，每日 1 次）。至 2022 年 4 月，其头痛及呕吐症状加重，复查胸部CT较前无明显变化。

▲图1 患者治疗史

患者为进一步治疗就诊于解放军火箭军特色医学中心，确诊为肺腺癌合并LM。根据肺癌TNM分期第 8 版，患者分期为cT3NxM1a期。为快速缓解患者颅内高压症状，研究人员于 2022 年 4 月 24 日行腰椎穿刺术，测得CSF压力 >330 mm水柱，释放脑脊液 30 mL并行鞘内化疗（ITC），方案为地塞米松 5 mg联合培美曲塞 50 mg（第 1 天、第 10 天）。患者头痛及呕吐症状显著改善，CSF中未检出恶性肿瘤细胞。同期系统性治疗采用培美曲塞联合贝伐珠单抗作为一线治疗及维持治疗，疗效评估为疾病稳定。第 6 个周期治疗结束时，患者头痛、呕吐症状再次加重，多次调整ITC方案。随访期间，患者颅脑症状及肺部病灶保持稳定，头颅MRI扫描未见明确脑实质或脑膜转移征象，CSF分析未发现恶性肿瘤细胞。

2022 年 10 月，患者头痛、呕吐加重并出现短暂意识丧失。因对培美曲塞反应不佳，ITC方案改为吉西他滨（20 mg，每周 1 次），患者头痛、呕吐症状得以缓解。同时采用静脉PD-1抑制剂替雷利珠单抗（200 mg，每 21 天 1 次）联合口服安罗替尼（8 mg，每日 1 次）方案作为二线系统性治疗，但因高血压控制不佳，安罗替尼使用 1 个周期后停用。通过二代测序技术对CSF进行基因检测，发现具有潜在临床意义的II类突变，包括丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-Raf（BRAF）N581I错义突变（丰度 13.93%）及CDKN2A突变（丰度 39.21%）。基于患者体能状态及CSF基因检测结果，自 2022 年 11 月 16 日起，患者开始口服MEK激酶抑制剂曲美替尼（2 mg，每日 1 次）作为三线系统治疗。研究人员继续采用吉西他滨（20 mg，每 1-2 周 1 次）进行鞘内化疗。

2023 年 1 月，患者头痛、呕吐加重，血压显著升高，CSF压力超过 330 mm水柱，遂将ITC方案调整为培美曲塞 30 mg（每 1-2 周 1 次），患者症状显著改善。2023 年 4 月，患者出现双眼对称性视力下降，初期表现为视物模糊，至 2023 年 5 月基本双目失明。眼科医师眼底镜检查显示双侧视盘重度水肿、视神经病变及视网膜血管闭塞，与高颅压相关。2023 年 6 月，患者接受侧脑室Ommaya囊植入术，经Ommaya囊测得CSF压力为 320 mm水柱，后续通过Ommaya囊行ITC（培美曲塞 30 mg，每 1-2 周 1 次）。2023 年 8 月，患者神经系统症状恶化，表现为定向障碍、言语混乱及幻觉，且CSF中检出大量恶性肿瘤细胞（图1F）。进一步对CSF进行基因检测，显示CDKN2A无义突变（VAF 66.74%）、BRAF G596R突变（VAF 20.58%）、BRAF N581I（VAF 1.83%）、BRAF K483E（VAF 1.14%）、BRAF G466R（VAF 0.75%）及RET融合突变（VAF 0.25%）。但头颅MRI仍未见明确肿瘤转移征象。考虑ITC疗效再次恶化，将培美曲塞替换为吉西他滨。除视力外，患者神经系统症状及头痛显著缓解。该方案持续至 2023 年 10 月，后因并发肺部感染、菌血症及体能状态恶化终止治疗。患者于 2024 年 2 月死亡。自发生LM后，患者总生存期达 24 个月。患者持续使用曲美替尼约 10 个月，期间定期随访肺部CT及头颅MRI显示疾病稳定，但未达到预期疾病缓解。治疗方案时间线详见图1。

讨 论

本研究报道了一例肺腺癌继发LM导致颅内高压引发视力丧失的罕见病例。基于患者CSF中检出的BRAF基因突变，采用丝裂原活化细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂进行靶向治疗，最终获得显著生存获益。LM作为系统性肿瘤的破坏性并发症，通常发生于恶性肿瘤晚期而非早期。肺腺癌以头痛为首发症状的LM病例相对罕见。一项纳入 4 项随机临床试验共 1148 例患者的回顾性分析显示，LM的中位发生时间为 14.92 个月（四分位距：7.7-21.84）。除临床表现外，LM的准确诊断需结合CSF细胞学与神经影像学检查。据报道，20-30% 的LM确诊患者存在MRI假阴性结果。首次腰椎穿刺CSF细胞学阳性率约为 50%，二次穿刺可提升至 75-85%。联合应用这两种诊断工具有助于临床LM的检出。LM的临床特征为同时或序贯出现的脑实质、颅神经及脊髓相关症状体征，这些症状可能难以与其它部位恶性肿瘤或癌症治疗不良反应引发的症状相鉴别。特发性颅内高压作为另一种累及中枢神经系统的疾病，亦可导致视力损害。据估计，约 10% 的特发性颅内高压患者最终会因慢性视盘水肿导致双目失明。对于突发视力下降、复视、视野缺损或无明显眼内病因的视神经病变患者，尤其是伴有多灶性神经功能缺损或有肿瘤病史者，应考虑LM可能。本病例眼科检查显示严重眼底水肿、双侧视乳头水肿、双侧视神经病变及视网膜血管闭塞，考虑为失明的直接原因。

患者曾自行尝试口服奥希替尼，但未获益。这一结果在预期之中，因其未携带EGFR突变。对于携带EGFR突变及ALK重排的NSCLC合并LM患者，TKIs可显著改善缓解率并延长生存。一项回顾性分析表明，EGFR TKI治疗是EGFR突变NSCLC患者生存延长的独立预测因素：诊断LM后接受EGFR TKI治疗者的OS显著优于未接受者（中位 9.5 vs. 1.7 个月）。对于无可靶向突变的患者，治疗选择包括全身化疗、鞘内注射、全脑放疗（WBRT）及免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗。全身化疗是无可靶突变NSCLC继发LM患者的首选治疗方案，因其被证实是生存期的独立预测因素。Park等人对 50 例NSCLC-LM患者的分析显示，接受全身化疗者生存期显著优于未接受者（11.5 vs. 2.1个月）。ICIs治疗虽缓解率较低，但部分NSCLC-LM患者可获得较长的缓解时间。PD-1/PD-L1抗体（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）因分子量较大（>140000 Da）难以穿透血脑屏障，主要通过系统性激活免疫细胞发挥作用，需进一步筛选优势人群的生物标志物。

尽管鞘内化疗（ITC）可获得更高的CSF药物浓度，是NSCLC继发LM患者的潜在有效治疗手段，但最佳药物选择、剂量及给药方案尚未明确。目前尚无高级别证据证实ITC可改善OS或无进展生存期（PFS）。本研究采用培美曲塞与吉西他滨作为ITC药物。鞘内注射培美曲塞治疗NSCLC-LM的疗效已在II期临床试验中得到验证。虽然尚无临床试验证实鞘内吉西他滨的疗效，但其作为全身化疗药物对NSCLC显示出有效性。考虑到化疗药物在CSF中代谢迅速及耐药风险，本研究采用低频与高频交替的ITC给药模式，并根据症状在两种化疗药物间切换以延缓耐药并减少毒副作用。为快速降低颅内压、缓解颅脑症状，研究人员在鞘内注射化疗药物前缓慢释放 30 ml CSF。该患者从ITC中获益于颅内压快速下降及局部肿瘤生长控制。因患者个人意愿及WBRT治疗LM的疗效存在争议，未对该患者实施WBRT。

患者同时接受了组织及CSF基因检测，以识别可靶的体系突变。与组织样本相比，CSF中检测到不同的基因突变。多项研究证实，在LM诊断中，CSF的驱动基因及耐药基因频谱比血浆或原发灶更全面。由于血脑屏障的存在，CSF中的循环游离DNA（cfDNA）无法完全进入血液循环，导致源自中枢神经系统的cfDNA在血浆中含量极低。同时，原发灶或其他颅外转移灶的ctDNA可能部分污染CSF中的cfDNA。因此，血浆基因表达频谱可能无法完全反映LM的分子特征。

约 2-4% 的肺腺癌患者存在BRAF突变，且与EGFR、KRAS及EML4-ALK突变相互排斥。在携带BRAF突变的NSCLC患者中，约 50% 为BRAF V600E突变，该突变通过单体形式激活BRAF，使患者对BRAF突变特异性抑制剂敏感。一项多中心、单臂、非随机II期研究显示，对既往接受过治疗的BRAF V600E突变NSCLC患者给予达拉非尼联合曲美替尼治疗，客观缓解率（ORR）达 63.2%，疾病控制率（DCR）为 79%，中位总生存期（OS）为 9.7 个月，65% 患者无进展生存期（PFS）>6 个月。因此，多项指南推荐达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600E突变转移性NSCLC患者的一线或后续治疗方案。

BRAF非V600E突变发生于 1-2% 的NSCLC患者中，相较于V600E突变更常见于吸烟者。由于此类突变罕见，其临床特征及预后意义尚未被充分阐明。Johnson等分析了曲美替尼在BRAF非V600E突变肿瘤患者中的疗效，纳入的 9 例肺腺癌患者中无完全缓解病例，仅 1 例（3%）确认部分缓解（乳腺导管腺癌患者，BRAF G469E突变），10 例患者最佳疗效为疾病稳定（临床获益率 34%），中位PFS为 1.8 个月，中位OS为 5.7 个月。尽管研究最终结论表明曲美替尼在BRAF非V600突变患者中未显示显著临床活性，但 1 例携带BRAF G469A突变的NSCLC患者实现了 20.4 个月的PFS。另一项针对BRAF非V600E突变的临床前研究聚焦于新发现的泛RAF药物LY3009120，结果显示该药可有效抑制携带BRAF非V600E突变的NSCLC细胞，是BRAF非V600E突变NSCLC患者的潜在治疗药物。由于相关数据稀缺且BRAF突变NSCLC患者对有效靶向治疗存在明确未满足需求，这些研究结果尤其值得关注。

综上所述，目前尚无关于携带BRAF非V600E突变的LM患者接受曲美替尼治疗的病例报道或相关临床数据分析。针对携带可靶基因突变患者（尤其是合并LM者）的治疗策略探索至关重要。CSF基因检测对中枢神经系统转移患者的个体化治疗具有重要指导价值，可根据检测结果选择适宜靶向治疗。曲美替尼可能为携带BRAF非V600E突变的LM及肺腺癌患者提供新的治疗选择，但其疗效仍需通过大规模前瞻性研究进一步验证。

Li Z, Chu J, Shen W, Chen J, Dong Y, Zhang M, Zhao N, Zhao W, Zha H, Wang N, Han Y, Li Z. A rare case of vision loss caused by leptomeningeal metastasis of lung adenocarcinoma: a case report and literature review. Front Oncol. 2025 Feb 10;15:1484383. doi: 10.3389/fonc.2025.1484383. PMID: 39995841; PMCID: PMC11847661.