再谈中国罕见病定义！张学院士在罕见病日发声

本文作者：张学院士 中国医学科学院基础医学研究所-北京协和医学院基础学院 医学遗传学系主任、长聘教授

我长期从事罕见病遗传学基础研究，也积极参与罕见病公益事业。今天是第18个国际罕见病日，我也在此聊一聊学界和大众关注的几个有关罕见病的问题。

罕见病到底该如何定义？

美国《孤儿药法案》把全国病人总数少于20万的疾病定义为罕见病。美国现有人口3.41亿，把20万病人数换算成患病率，就是5.9/万。1999年，欧盟提出用患病率低于5/万来定义罕见病。

目前，许多国家和地区都基于本国经济社会发展水平和人口规模用患病率来确定各自的罕见病定义。值得一提的是，欧洲还有人把患病率低于1/5万的疾病定义为超级罕见病。

我国相关领域学者和罕见病病友组织一直呼吁中国应该也要有符合国情的罕见病定义。2010年，中华医学会医学遗传学分会曾经将罕见病的中国定义制定为「患病率小于1/50万或新生儿发病率小于1/万」，这在当时被视为历史上零的突破。但是现在回头看，这个数字是不合适的。作为这个会议的组织者，我个人也是负有一定责任的。

我从2008年开始就参与探讨中国罕见病定义问题，在我和李定国教授的倡议下于2021年召开的中国罕见病/孤儿药定义第三次多学科专家研讨会上，曾发布《中国罕见病定义研究报告2021》。报告首次提出应将「新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病」列入罕见病，那是自2010年来中国罕见病定义的首次更新。

综合各方面意见，我认为，在我国用患病率低于1/万来定义罕见病，目前可能更符合国情。当然，我国也可以把患病率低于1/10万的罕见病视为超级罕见病。

至于欧盟国家主导提出用患病率低于5/万作为世界卫生组织（WHO）成员国共同接受的罕见病定义的问题，我个人更倾向于中国先用符合自己国情的罕见病定义。

国家卫生健康委曾于2024年7月发文表示，我国罕见病工作起步较晚，罕见病流行病学数据相对缺乏，因此，对罕见病以目录清单的形式管理比较符合我国国情。

近年来，国家卫生健康委会同有关部门先后公布两批罕见病目录，同时制定罕见病目录制订工作程序。明确了罕见病目录分批遴选覆盖病种，对目录进行动态更新，更新时间原则上不短于两年。

在今后一段时间内，中国罕见病定义应当与不断出台的中国罕见病目录并存。罕见病定义是工作规则和工作标准，罕见病目录可视为具体实施内容；定义是较长期的宏观规划，目录是阶段时间内聚焦的罕见病病种和工作目标。定义应该成为制定中国罕见病目录的主要依据、制定中国孤儿药定义的参考依据。

罕见病的病种数到底有多少？

我们经常说人类有7000种罕见病，主要数据来自国际上最权威的罕见病数据库Orphanet（www.orpha.net）。实际上，美国的在线人类孟德尔遗传OMIM（www.omim.org）也是学术界最认同的罕见病数据库。把两个数据库收录的病种做对比分析，统合起来后发现罕见病病种数为10867。

中国是多民族的14亿人口大国，中国人群中罕见病病种数应该也会过万。《柳叶刀》刊发的全球疾病负担研究指出，患病率低于1/百万的病种占全部罕见病的比例为83.7%。

所以呀，我们也不能被过万种罕见病吓着，绝大部分罕见病都是极其罕见的。85%的罕见病患病率＜1/百万，这相当于在北京这样2186万人口的城市，每个病种可能只有22名患者。

这解释了为何国家卫生健康委要组建全国罕见病诊疗协作网，通过多中心协作，才能积累足够样本，自2019年组建以来，协作网医院总数已达419家。

罕见病负担到底该如何算？

我们说罕见病不罕见，是因为单一病种的病人数会很少，但罕见病总体患病率可不低。国外有文献在提及罕见病的人群总体患病率时，有过6-8%和3.5-5.9%等不同表述。按照目前「万种罕见病累及全球4亿人」的提法，罕见病人群总体患病率应该是5%。

如果罕见病总体患病率没有种族和地区差别，我们用5%的患病率来估算中国罕见病病人数，结果将会是7000万！即便用最低的3.5%来估算，我国也会有4900万罕见病病人。但愿上述的人群罕见病总体患病率都是高估了。不管怎么样，以前常说的我国有2000万罕见病病人，可能是依据不充分的。

为摸清我国罕见病「家底」，国家卫生健康委委托北京协和医院开发中国罕见病诊疗服务信息系统，截至2025年2月已登记147.8万条病例信息。

登记病例数与实际病人数的巨大落差源于诊断能力不足，据《中国罕见病综合社会调查》，2020-2021年我国罕见病平均确诊需4.26年，误诊率达42%，32.1%的医生未诊断过罕见病，异地确诊和异地就医问题突出，患者平均确诊距离达1577公里。

国外学者分析Orphanet数据后发现，有近80%的罕见病病人罹患的都是患病率相对高的前149种病；98%以上罕见病病人罹患的都是患病率高于1/十万的390种病。换一句话说，绝大部分罕见病负担都是由患病率相对高的前400种罕见病带来的。

中国目前还没有Orphanet和OMIM那样的数据库，我们可以选择病人数相对多一些的400-500种罕见病进行流行病学调查和注册登记，获得国人相关数据信息。

原国家卫计委于2016年组建了罕见病诊疗与保障专家委员会，我作为首届委员会的主任委员，协助组织并参与制定中国《第一批罕见病目录》。2018年，国家卫生健康委员会等五部门联合发布《第一批罕见病目录》，纳入了121种/类罕见病；2023年，六部委联合发布《第二批罕见病目录》，新增了86种/类罕见病。

我个人的大致判断是，这两批罕见病目录中的207种罕见病，应该包含了80%以上中国罕见病病人罹患的病种。

基于致病基因的

罕见病精准诊疗是趋势所向

罕见病不都是遗传病，遗传因素导致的罕见病占80%左右。在人类的2万个蛋白编码基因中，已发现有5000个以上发生突变时会导致遗传病，这些遗传病几乎都属于罕见病。有时一个基因的突变，可以导致两种或两种以上不同的罕见病。

科学家根据现有结果推测，至少有1万个人类基因发生突变时会致病，成为罕见病致病基因。从这个角度来判断，将来还会有许多种罕见病同致病基因一并被发现，罕见病病种数肯定会不断增多。

发现致病基因是实现罕见病基因诊断和基因治疗的前提、基础和关键。随着基因编辑等技术的突破，基因治疗一定会像现在的其他治疗技术方法一样，成为医院临床治疗的常态。

我长期致力于罕见遗传病致病基因研究，我坚信，基于致病基因的精准诊疗，一定能在我国罕见病防控工作中发挥更大作用，并取得突破性成果。

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作者｜张学院士

中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院

医学遗传学系主任、长聘教授

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