复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤诊疗进展

受淋巴瘤之家的邀请，蔡绮纯主任为广大淋巴瘤患者深入讲解弥漫性大B淋巴瘤的相关知识，以帮助大家更好地认识该疾病及其最新的治疗策略。

什么是淋巴瘤？

淋巴瘤是一种起源于淋巴系统的恶性肿瘤，而淋巴系统是人体免疫系统的重要组成部分，分布于全身，包括淋巴结、淋巴管、脾脏、胸腺等器官。它的主要功能是抵御外来病原体，如细菌、病毒，以及防止肿瘤的发生。然而，当淋巴细胞异常增殖，便可能发展为淋巴瘤。

淋巴瘤的症状多种多样，主要表现包括：

• 淋巴结肿大（如颈部、腋下、腹股沟等部位出现无痛性肿块）

• 体重下降

• 发热

• 夜间盗汗

• 皮肤瘙痒

• 乏力

其中，发热、盗汗和体重下降被称为"B症状"，通常提示疾病的进展较快，预后相对较差。

淋巴瘤的分类

淋巴瘤主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，目前淋巴瘤的分类有 100 多种。在非霍奇金淋巴瘤中，常见的有T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤，而B细胞淋巴瘤又包含多种类型，如弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等。弥漫大B细胞淋巴瘤在中国成人非霍奇金淋巴瘤中占比 40%，是最大的病种，好发于 50 到 70 岁人群，但二三十岁的年轻人也并不少见，且男性略多于女性。

弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗

对于首次确诊且未接受过治疗的弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者，目前有多种治疗方法。经典的方案是R-CHOP方案，高危病人在欧洲有时会采用R-CHOEP方案（加用依托泊苷），老年人则可使用小剂量化疗方案 R-miniCHOP。此外，还有调整过的EPOCH方案。近年来，抗体依赖性化疗药ADC药物（如POLA）是一个重大进展，它针对CD79靶点，在R-CHOP基础上，去掉神经毒性较强的VCR，换成POLA，其针对性更强，如同导弹一般精准攻击肿瘤细胞。同时，利妥昔单抗（一种CD20抗体）和激素也是治疗中不可或缺的部分。大约60%左右的患者经过治疗后可以治愈，早期低危患者的治愈率甚至能达到百分之八九十。

然而，仍有30%到40%的患者会面临复发，复发通常发生在治疗结束后的两年内，因此有一个 24 个月的随访期。10%的患者会发展为难治性患者。对于复发的患者，传统治疗方法是化疗，若化疗后达到完全缓解或肿瘤缩小（PR），会转入自体造血干细胞移植。近年来，复发治疗的药物逐渐增多，如ADC药物（除了POLA，还有针对CD30阳性患者的 CD30抗体、CD19的ADC药物等）、单克隆抗体（如CD19抗体）、双特异性抗体（如CD3/CD20、CD3/CD19抗体）以及CAR-T细胞治疗等。

复发治疗药物介绍

单克隆抗体：是免疫系统分泌的一种物质，具有抗感染作用。它能与抗原结合，介导细胞（如 NK 细胞、T 细胞）吞噬病毒和细菌。在抗肿瘤方面，针对肿瘤抗原的抗体也发挥着重要作用，如经典的 CD20 抗体。而 CD19 抗体表达在 B 细胞上，比 CD20 出现更早，针对 CD19 靶点的治疗效果可能更有效。

ADC 药物：是抗体偶联化疗药物，像导弹一样攻击肿瘤细胞，可免去全身化疗的不良反应，局部化疗药物浓度高，能更好地杀灭肿瘤。在肿瘤负荷较大时，使用 ADC 药物可达到局部有效杀灭肿瘤、降瘤的作用。

双特异性抗体：以 CD20/CD3 双特异性抗体为例，它一方面结合到 T 细胞上的 CD3，另一方面结合到 B 细胞上，将 T 细胞拉到弥漫大 B 细胞肿瘤旁边，通过 T 细胞释放穿孔素等物质，破坏 B 细胞的细胞膜，从而杀灭肿瘤细胞。但该药物不良反应较大，如细胞因子释放综合症，老年体弱、肿瘤负荷大的患者需谨慎使用。

CAR-T细胞治疗：将 T 细胞从身体中取出，经过基因工程改造，使其产生 CD19 抗体，再回输到身体中，能够识别并扩增杀灭肿瘤细胞。然而，CAR-T 治疗也存在一些局限性，如细胞因子释放综合症、神经系统毒性反应等，且价格昂贵，多数病人难以负担。

新型治疗方案

坦西妥单抗联合来那度胺是一种新型治疗方案，其适应症为联合来那度胺用于治疗复发或难治性且不适合自体造血干细胞移植的弥漫大 B 细胞淋巴瘤成人患者。该方案在 NCCN 指南中作为二线方案推荐。

坦西妥单抗可结合到表达CD19的弥漫大B细胞淋巴瘤细胞上，通过巨噬细胞或NK细胞介导，吞噬或溶解肿瘤细胞；来那度胺则可影响免疫系统，增强微环境中 T 细胞、巨噬细胞和 NK 细胞的功能，从而杀伤肿瘤细胞。临床研究显示，该方案疗效显著，每五个人中有三个人肿瘤能够缩小（疗效为 57.5%），每五个人中有两个人肿瘤消失，80% 的病人肿瘤消失且能维持五年。接受过一种方案治疗的患者疗效更好，67% 的人肿瘤缩小，52.5% 的人肿瘤消失。随访五年的数据显示，接受过一种治疗的患者，无进展生存期（即肿瘤不再复发的时间）达到 23.5 个月，三年中位生存（将所有患者的生存时间按从短到长排序，位于中间位置的患者的生存时长）为 33.5 个月，优于传统二线方案。

该方案的不良反应相对较小，主要由来那度胺引起，如中性粒细胞减少、皮疹、贫血、腹泻、血小板降低等，坦西妥单抗的不良反应较低。该方案适用于早期肿瘤负荷低、发展慢的患者，以及老年衰弱的患者。

患者康复与生活管理

定期复查与保存病历：淋巴瘤容易复发，治疗可能带来不良反应，因此定期复查非常重要，能及时发现病情变化和不良反应。保存好病历资料，有助于医生制定更好的治疗方案。

饮食与运动：戒烟酒，增加蛋白质（如牛奶、鸡蛋）和脂肪的摄入，保证足够的水分。保持健康的体重，避免过瘦或过胖。定期进行有氧运动，如慢跑、快步走，走到微微出汗为宜；做好呼吸运动，养成良好的呼吸习惯，保证足够的氧量，增强身体免疫功能。运动还能改善心境，减少抑郁，改善消化和睡眠问题。

调节情绪：重视心理情绪调节，可通过专业心理团队的帮助，如每周进行心理情绪放松，学习呼吸和情绪疏导方法。也可尝试放松训练，如太极拳、瑜伽、按摩、芳香疗法、冥想、音乐治疗、艺术治疗、中医中药针灸等，这些康复训练有助于患者身心康复，达到更好的治疗效果。

淋巴瘤虽然是一种严重的疾病，但随着医学的发展，治疗方法不断进步，越来越多的患者能够得到有效的治疗和康复。了解淋巴瘤的相关知识，积极配合治疗，保持良好的生活习惯和心态，对于战胜疾病至关重要。

参考文献：

1. https://lymphoma-action.org.uk/about-lymphoma-what-lymphoma/lymphatic-system#lymphaticsystem.

2. 中国淋巴瘤治疗指南（2023 年版）

3. CSCO淋巴瘤诊疗指南（2024）

4. 弥漫性大B 细胞淋巴瘤诊疗指南（2022 年版）

5. https://lymphoma-action.org.uk/about-lymphoma-living-and-beyond-lymphoma/lymphoma-comes-back-relapses-or-doesnt-respond-treatment

6. https://www.cancer.org/cancer/types/non-hodgkin-lymphoma/treating/chemotherapy.html

7. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/autologous-stem-cell-transplant

8. Tavarozzi R, et al. Cancers (Basel). 2023 Nov 13;15(22):5397.

9. https://www.cancer.org/cancer/types/non-hodgkin-lymphoma/treating/immunotherapy.html

10. Fu Z, et al. Signal TransductTarget Ther. 2022 Mar 22;7(1):93.

11 Raja A, et al. Mol Biotechnol. 2024 Sep 2.

12. Cassanello G, et al. Oncoimmunology. 2024 Mar 3;13(1):2321648.

13.Albinger N, et al. Gene Ther. 2021 Sep;28(9):513-527.

14. https://www.innocarepharma.com/news/activity/cn020240122. 15. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d

16.Cheson BD, et al. Blood Cancer J. 2021 Apr 5;11(4):68

17. Thomas G Forsthuber, et al. Ther Adv Neurol Disord. 2018 Mar 21;11:1756286418761697.

18. J. Duell et al. Poster: 323. LCML 2023.

19. J. Duell et al. Haematologica. 2024 Feb 1;109(2):553-566.

20. J. Duell et al. Poster: 323. LCML 2023