c-Kit靶点：老靶点，新潜力

c-Kit是mast cell的重要靶点，也是造血干细胞的靶点，此前已在肿瘤学和血液学研究了相当长的时间并成功应用，近年来发现该靶点在治疗过敏性疾病和自体免疫疾病领域仍具有巨大潜力，是开发新的治疗策略的重要靶点。

靶点简介

c-Kit激酶（CD117）是人体中众多酪氨酸激酶中的一种，其本质是一种跨膜蛋白。其作用机制涉及细胞信号通路的调控，广泛参与细胞的增殖、存活和分化等过程。

c-Kit蛋白由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。

胞外结构域：c-Kit蛋白的N端包含五个免疫球蛋白样结构域（Ig样结构域）。前面三个Ig样结构域主要负责与配体干细胞因子（SCF）的结合，而第4和第5个结构域则参与受体的二聚化。

跨膜区域：c-Kit的跨膜区是一个含有跨膜螺旋的结构，负责将信号传递到细胞内，这个区域以穿膜的形式嵌入细胞膜。

胞内结构域：c-Kit蛋白的N端包含五个免疫球蛋白样结构域（Ig样结构域）。前面三个Ig样结构域主要负责与配体干细胞因子（SCF）的结合，而第4和第5个结构域则参与受体的二聚化。

c-Kit的功能异常，如突变或过度表达，会导致多种疾病的发生，尤其是恶性肿瘤。

靶向药物在研进展

目前已有多款c-kit靶点的小分子药物上市，如达沙替尼，适应症是白血病(CML）；伊马替尼用于CML和胃肠道间质瘤（GIST）。

此外，多款在研药物进入临床研究阶段，如Bezuclastinib（PLX-9486）、KTN-0158、BLU-263、JSP-191、CDX-0159等药物在进行临床研究，其中Bezuclastinib、Barzolvolimab、BLU-263 进展较快已进入Ⅲ期阶段，国内首款针对c-kit靶点的慢性自发性荨麻疹候选药物QX013N处于I临床阶段。

Bezuclastinib

Bezuclastinib是小分子c-Kit抑制剂，首发适应症为胃肠道间质瘤。Cogent Biosciences于2024年9月3日提供正在进行的其潜在的同类最佳KIT突变抑制剂bezuclastinib的注册导向临床试验的几项更新，其中针对胃肠道间质瘤的3期PEAK试验已完成入组和中期无效性分析。

Barzolvolimab

Barzolvolimab为一款KIT抗体，目前正在开发疗法用以治疗CSU，CIndU，PN，EoE等适应症。Barzolvolimab的设计具有高亲和力结合c-Kit二聚体的能力，并且采用了YTE技术来延长药物的半衰期，从而可能减少给药频率。

该药物在第12周显示出统计学显著的完全缓解率，安全性良好。此外，无论患者是否接受过奥马珠单抗（一种常用的治疗CSU的生物制剂）的治疗，Barzolvolimab都显示出良好的疗效。

Elenestinib

Elenestinib（原BLU-263）是另一种KIT D816V 和类似突变的强效选择性抑制剂，目前正在HARBOR试验中对系统性肥大细胞增多症（ISM）患者进行研究，并在AZURE试验中对AdvSM患者进行研究。到目前为止，有关elenestinib的公开数据仅有健康志愿者的数据。

Briquilimab

Briquilimab是一种非糖基化单克隆抗体，可通过靶向细胞表面受体c-Kit（也称为CD117）以避免与干细胞因子结合，从而阻断肥大细胞中的关键生存信号，造成细胞凋亡与耗竭，从而消除肥大细胞驱动疾病（如慢性荨麻疹）中炎症反应的潜在来源。

2019年从安进引进该候选药物AMG-191，于2023年底也启动了c-Kit抗体Briquilimab在自发性荨麻疹（CSU）的一/二期临床吗，今年10月宣布Briquilimab在慢性寻麻疹（Urticaria）的早期临床试验成功。SPOTLIGHT临床1b/2a期研究的初步数据显示，慢性诱发性荨麻疹（CIndU）患者在接受其在研药物briquilimab皮下注射后1周便观察到完全缓解（CR），且93%的患者在接受治疗后6周达成缓解，没有三级和三级以上的副作用报道。

此外，briquilimab还具有作为重度联合免疫缺陷（SCID）、急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、范可尼贫血（FA）和镰刀型细胞贫血病（SCD）预处理剂的潜力。

QX013N

一款针对c-kit靶点的人源化IgG1单克隆抗体QX013N，今年5月获批临床，拟开发用于治疗CSU。据新闻稿介绍，QX013N旨在下调下游信号传导并抑制CSU的发展。该产品通过与c-kit特异性结合，抑制肥大细胞的分化、成熟、存活、增殖和脱颗粒，达到消减和耗竭肥大细胞目的，从而用于肥大细胞驱动性疾病（如CSU）的治疗。

小结

总之，c-KIT因其在癌症及其他疾病的相关性和靶向治疗中的成功应用，确实被视为一个老靶点，但这并不意味着研究停止。相反，随着科学的进步，对c-KIT的理解和新的靶向策略仍在不断发展。