综述：基于干扰素治疗策略实现临床治愈

编者按：

临床治愈是目前慢乙肝患者的理想治疗终点。已有研究表明，实现临床治愈的患者进展为肝硬化和肝癌的风险显著降低。我国《慢性乙型肝炎防治指南》（2022年版）明确指出：对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈。越来越多的高质量临床研究证实，慢乙肝患者经基于干扰素α治疗的临床治愈率显著提高，且其作用在停药后仍能持久。

近期，四川大学华西医院陈恩强教授团队在Clinical Pharmacology & Therapeutics上发表了一篇综述，重点阐述了基于干扰素α治疗方案实现临床治愈的优化策略的最新进展，以及可能面临的问题和挑战，为追求更高的临床治愈率提供了参考。

1. 基于PegIFNα的联合治疗可提高现有治疗策略的抗病毒疗效

OSST、NEW SWITCH、Anchor A、珠峰项目等研究证实，对于核苷（酸）类似物（NUC）经治患者，通过序贯或联合使用聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗，可以显著提高临床治愈率。对于部分优势患者（基线HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平较低、治疗过程中HBsAg下降幅度较大）治疗效果更为显著，临床治愈率可达到22.2%~80.0％。见表1。

表1 慢乙肝患者临床治愈的相关研究

目前HBsAg水平较高患者（难治性患者）获得临床治愈仍是临床治疗的难点。张文宏教授团队开展的绿洲项目第48周随访结果显示，超过 40% 基线 HBsAg 水平较高的患者接受 PegIFNα 治疗 48 周后HBsAg 可下降到较低水平，而HBsAg较低的PegIFNα经治患者选择合适时机通过再一轮48周PegIFNα治疗后有较高比例实现了临床治愈。该研究为难治性患者提供了一种潜在的策略，即通过长期或间歇PegIFNα治疗来实现临床治愈。

PegIFNα联合新药治疗是提高临床治愈率的一个重要发展方向，REP 401研究结果表明，新药REP 2139-Mg或REP 2165-Mg联合富马酸替诺福韦酯（TDF）和PegIFNα治疗HBeAg阴性慢乙肝患者，治疗结束时HBsAg清除率和血清学转换率达到60%。治疗结束后随访48周，32.5% (13/40) 患者维持病毒学控制，35% (14/40) 患者维持临床治愈和HBsAg 血清学转换。

一项针对NUC经治获病毒学抑制、HBeAg阳性或阴性的慢乙肝患者的II 期随机对照研究结果显示，xalnesiran（RG6346，RO7445482）联合 ruzotolimod（RG7854，RO7020531）或 PegIFNα 显著提高疗效，其中与 PegIFNα 联合治疗效果更佳。停药后，xalnesiran + ruzotolimod 组和 xalnesiran + PegIFNα 组中分别有67% (4/6)和78% (7/9) 的患者维持 HBsAg 清除，联合PegIFNα组持久性更好。。

II期REEF-IT研究结果显示，在初治、HBeAg阳性、多数处于免疫耐受期的慢乙肝患者中，JNJ-3989（siRNA）加用PegIFNα治疗后HBsAg 清除率提高。这些潜在的新联合疗法可能有助于进一步优化和提高现有治疗策略的抗病毒疗效，提升慢乙肝患者的临床治愈率。

2.筛选临床治愈优势人群，监测治疗疗效助力患者临床治愈

年龄小，HBV基因型A或B，基线ALT水平高，低HBV DNA水平和低HBsAg水平患者是PegIFNα治疗的首选人群。这些因素反映出患者可能有很高的免疫激活，接受PegIFNα治疗可能更容易实现免疫控制。根据不同患者治疗过程中生物学指标的变化，预测抗病毒治疗疗效，并适时调整治疗策略，有助于患者得到更大的临床获益。除了基线HBsAg水平、第12周和24周HBsAg水平及其较基线下降幅度、HBV DNA载量、抗-HBs水平、ALT水平等指标外，目前也有研究表明，低 HBsAg 水平与血清 HBV RNA 和 HBcrAg 相结合可更有效地筛选出优势人群。中表面蛋白（HBsAg 的组成部分）的水平也可能有助于预测 HBsAg清除。一项研究表明，基线和12周时NKp46 bright NK细胞比例与慢乙肝患者48周HBsAg 清除率显著相关。另一项前瞻性队列研究结果显示，基线 HBV DNA 载量较低、CD86 + pDC% 较高的患者在 PegIFNα 治疗后更有可能获得临床治愈。对珠峰项目患者的外周血单核细胞中的B细胞亚群进行分析后发现，在接受PegIFNα治疗后，患者的B细胞亚群进行了重组，并与HBsAg清除相关。此外，sCD163也被证明可作为 HBsAg 清除的预测因子。一项研究结果显示，在HBeAg 阴性慢乙肝患者中，基线 HBsAg 水平结合单核细胞髓系来源抑制性细胞（mMDSCs）比例可以更有效地预测 HBsAg 清除。见图1。

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1 干扰素治疗获益人群预测指标和疗效监测指标

肝霖君有话说：

自临床治愈首次提出以来，对于优势人群的治疗已经获得了突破，并为后续探索积累了经验。如何提高现有抗病毒治疗方案的疗效，提高临床治愈率，仍是临床亟需解决的热点和难点问题。对于难治性患者，PegIFNα延长治疗或间歇治疗可能是实现临床治愈的潜在策略，也有部分新药与PegIFNα联合治疗的方案显示出较好的疗效，但是否能获得更高的临床治愈率还有待进一步探索。未来需要更多基础科学、机制探索、免疫组学、多靶点药物联合治疗、预测指标等方面的研究，优化治疗策略，协助临床医生更好地进行患者管理，在更广泛的范围内实现慢乙肝的临床治愈。

参考文献：

[1] Li Y, Wang F, Zhou J, et al. Optimal Treatment Based on Interferon No Longer Makes Clinical Cure of Chronic Hepatitis B Far Away: An Evidence-Based Review on Emerging Clinical Data [J]. Clin Pharmacol Ther, 2024.