初治HBeAg阴性慢性HBV感染者的临床结局探索

编者按：

前期南京大学医学院附属鼓楼医院的吴超教授团队，以及苏州大学附属传染病医院的朱传武教授团队曾探讨过ALT正常但HBV DNA可检测到的慢乙肝患者的疾病进展情况，结果显示该类人群存在较大的疾病进展风险。

近期，他们又发表了一篇多中心、真实世界队列研究，深入探索了HBsAg < 100 IU/mL、HBV DNA检测不到、ALT正常的初治HBeAg阴性慢性HBV感染者的临床结局，表明在这类患者中，与HBsAg高水平（≥ 100 IU/mL）的患者相比，HBsAg低水平（< 100 IU/mL）患者的HBsAg清除率更高，显著肝纤维化风险较低，预测HBsAg清除的HBsAg最佳cut-off值为1.1 log10 IU/mL。

研究方法：

本研究回顾性纳入2016年1月至2023年7月在中国3家医疗机构就诊的HBV DNA检测不到、ALT正常的初治HBeAg阴性慢性HBV感染者。将患者分为HBsAg低水平组（< 100 IU/mL）和HBsAg高水平组（≥ 100 IU/mL）。ALT正常值上限（ULN）为40 U/L。采用无创检查（NITs）评估肝纤维化，采用瞬时弹性成像技术测量肝硬度值。随访期间所有患者均未接受抗病毒治疗。主要临床结局是显著肝纤维化发生率和HBsAg清除率。

重要临床事件的定义：

Ÿ 显著肝纤维化（符合任一标准）：APRI ≥ 1.5，或FIB-4 ≥ 3.25，或肝硬度值（LSM）≥ 8.0 kPa；

Ÿ 肝硬化（符合任一标准）：APRI ≥ 2.0、FIB-4 ≥ 6.5、LSM值 ≥ 11.0 kPa或超声检查提示肝硬化；

Ÿ HBsAg清除：HBsAg < 0.05 IU/mL，无论HBsAb状态如何；

Ÿ HBsAg血清学转换：HBsAg < 0.05 IU/mL且HBsAb ≥ 10 mIU/mL；

Ÿ 病毒再激活：ALT > 40 U/L且HBV DNA ≥ 2000 IU/mL。

一、 不同患者的临床结局：

1. 总人群中，基线时HBsAg低水平组患者的年龄显著更大，患者年龄越大，HBsAg < 100 IU/mL的比例越高

最终纳入1218例HBV DNA检测不到、ALT正常的初治HBeAg阴性慢性HBV感染者，其中HBsAg低水平组占41.1%（501例）。患者的中位年龄为41.5（IQR 32.0, 53.0）岁，51.3%为男性。总人群中分别有8.9%和4.4%的患者被诊断为显著肝纤维化和肝硬化。

与HBsAg高水平组相比，HBsAg低水平组患者的年龄显著更大（45.0 vs. 40.0岁，P < 0.001），男性占比（56.9% vs. 47.4%，P = 0.001）及GGT水平（18.3 U/L vs. 17.0 U/L, P = 0.007）均显著更高；两组间其他临床指标相似（P 均> 0.05）（表1）。为调整混杂因素，采用倾向评分匹配（PSM）对年龄和性别进行匹配，共得到482对匹配组。PSM后，两组间APRI、FIB-4、LSM值以及显著肝纤维化和肝硬化相似。

表1 总人群、HBsAg低/高水平慢性HBV感染者的临床特征比较

患者年龄越大，HBsAg < 100 IU/mL的比例越高。男性患者中HBsAg < 100 IU/mL的比例也较高（图1）。

图1 在HBsAg < 100 IU/mL的患者中，不同年龄（A）和性别（B）的分布情况

2. 随访期间HBsAg低水平组显著肝纤维化风险更低，自发HBsAg清除率更高

分析309例基线时无显著肝纤维化且有随访资料的患者（HBsAg低水平组138例，HBsAg高水平组171例）发现，与HBsAg高水平组相比，HBsAg低水平组患者年龄显著更大（45.0 vs. 38.0岁，P = 0.001），AST（21.0 vs. 19.9 U/L, P = 0.015）、APRI（0.28 vs. 0.26，P = 0.041）和FIB-4（1.09 vs. 0.91，P = 0.003）均显著更高。两组患者的中位随访时间相似（25.7 vs. 25.3个月，P = 0.632）。

随访结束时，与HBsAg高水平组相比，HBsAg低水平组发生显著肝纤维化的患者比例（2.2% vs. 7.0%，P = 0.049）、HBV DNA > 2000 IU/mL的患者比例（2.9% vs. 9.9%，P = 0.014）均显著更低，HBsAg低水平组的自发HBsAg清除率显著更高（13.0% vs. 0%，P < 0.001），其中HBsAg低水平组有3例（2.2%）患者实现了HBsAg血清学转换（表2）。

表2 有随访资料的HBsAg低/高水平慢性HBV感染者的临床特征比较

获得HBsAg清除患者的基线血清HBsAg水平显著低于未获得HBsAg清除的患者（P < 0.001）；发生显著肝纤维化（P = 0.041）及HBV DNA > 2000 IU/mL（P = 0.004）的患者基线时的血清HBsAg水平显著更高（图2）。

图2 是否获得HBsAg清除（A）、是否发生显著肝纤维化（B）和是否发生HBV DNA > 2000 IU/mL（C）患者的基线HBsAg水平比较

二、各临床结局的相关因素分析

1. HBsAg低水平与显著肝纤维化风险呈负相关

多因素分析中，与血清HBsAg ≥ 100 IU/mL相比，HBsAg < 100 IU/mL与显著肝纤维化风险呈负相关（HR 0.010，95% CI 0.001，0.177，P = 0.002）。Kaplan - Meier生存分析提示，HBsAg高水平组显著肝纤维化的累积发生率显著高于HBsAg低水平组（P = 0.020）(图3A)。

图3A 不同HBsAg水平下显著肝纤维化的累积发生率

1. HBsAg低水平与更高的自发HBsAg清除率相关

多因素分析显示，HBsAg水平与HBsAg清除呈负相关（HR 0.213，95% CI 0.125，0.364，P < 0.001）。HBsAg低水平组的累积HBsAg清除率显著高于HBsAg高水平组（P < 0.001）（图3B）。

图3B不同HBsAg水平下HBsAg清除的累积发生率

在获得HBsAg清除的18例患者中，一半以上的患者年龄小于50岁，且多为男性。大多数患者（88.9%）的基线HBsAg水平很低（<10 IU/mL），基线和末次随访时均未发生显著肝纤维化和肝硬化。随访结束时有3例患者实现HBsAg血清学转换，均为HBsAg低水平组。预测HBsAg清除的HBsAg最佳cut-off值为1.1 log10 IU/mL，受试者工作特征曲线下面积、敏感度和特异性分别为0.934、83.2%和94.4%。

1. HBsAg ≥ 100 IU/mL与HBV DNA > 2000 IU/mL呈正相关

随访期间，无论ALT水平如何，共有21例患者出现HBV DNA > 2000 IU/mL，其中HBsAg低水平组4例，HBsAg高水平组17例。多因素分析显示，血清HBsAg ≥ 100 IU/mL与显著更高的HBV DNA > 2000 IU/mL风险有关（HR 4.587, 95% CI 1.430, 14.712, P = 0.010）。与HBsAg低水平组相比，HBsAg高水平组患者的HBV DNA > 2000 IU/mL累积发生率显著更高（P = 0.016）（图3C）。

图3C 不同HBsAg水平下HBV DNA > 2000 IU/mL的累积发生率

HBsAg高水平组有2例患者在随访期间发生病毒再激活，即ALT > 40 U/L且HBV DNA ≥ 2000 IU/mL，而HBsAg低水平组没有患者发生病毒再激活。在HBsAg高水平组和HBsAg低水平组之间，ALT和AST升高的累积发生率相似。随访期间没有患者发生肝癌。

肝霖君有话说：

这项多中心、真实世界的回顾性队列研究发现，血清HBsAg水平与HBV DNA检测不到且ALT正常的初治HBeAg阴性慢性HBV感染者的临床结局相关。在这类患者中，HBsAg低水平（< 100 IU/mL）患者发生肝纤维化的风险较低，更有可能实现自发HBsAg清除，预测该类患者HBsAg清除的最佳HBsAg阈值为1.1 log10 IU/mL。

本文纳入的患者实际是2022版指南中的非活动性HBsAg携带状态人群，尽管指南未推荐该类人群接受抗病毒治疗，但已有较多的临床研究显示，该类人群经抗病毒治疗可获得较高的HBsAg清除率，对于HBsAg水平极低的非活动性HBsAg携带状态人群，经聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗，临床治愈率可超90%，因此非活性HBsAg携带状态人群可根据自身需求及获益情况，考虑接受短期的PEG IFNα治疗来尽早地追求临床治愈。

参考文献：

Wang J, Zhu L, Zhang S, et al. Clinical outcomes of treatment-naïve HBeAg negative patients with chronic hepatitis B virus infection with low serum HBsAg and undetectable HBV DNA[J]. Emerg Microbes Infect. 2024, 13(1): 2339944.