攻克CD40/CD40L，曙光已现

概述

CD40是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员，是一种45-50kDa I型跨膜蛋白，在抗原呈递细胞(APC)，如B细胞、树突状细胞(DC)、单核细胞以及许多非免疫细胞和各种类型的癌细胞（B细胞淋巴瘤、膀胱癌、卵巢癌等）中表达。CD40是连接先天免疫和适应性免疫的免疫细胞通讯的关键介质。

CD40L是CD40的天然三聚体配体，为一种39kDa的II型跨膜蛋白，其在多种细胞类型上表达。CD40L的表达通常是可诱导的，并局限于造血系统的细胞（如血小板、粒细胞、活化T细胞、活化B细胞和活化自然杀伤细胞）和部分肿瘤细胞等。

CD40-CD40L是一对共刺激分子，在细胞表面相互作用后，CD40胞内结构域募集TNFR相关因子(TRAF)促进细胞内信号传导，从而激活不同的信号通路，参与机体免疫反应，已被鉴定可调节广泛的细胞反应，包括增殖、分化和细胞死亡。

图1.CD40/CD40L信号传导对免疫细胞和癌细胞的影响

CD40L与CD40 的结合会刺激 APC 并导致许多下游效应。对于某些细胞类型，CD40 会激活不同的基因表达模式。信号复合体的特定组成主要取决于细胞类型，触发各种途径，包括 NF-kB、MAPK、Jak3/STAT3 和 PI3K/Akt 通路。

图2.CD40/CD40L信号通路

随着CD40-CD40L通路机制的逐步清晰，针对该靶点的转化研究也越来越热门。目前针对CD40的药物研发可以分为激活（激动剂）或抑制（拮抗剂），以分别应对需要增强免疫活性的癌症环境及需要抑制免疫系统的自身免疫疾病环境。

激活（激动剂）

增强抗肿瘤免疫应答的策略是肿瘤学最有希望的新进展之一，CD40激动型抗体的开发和其它免疫激动剂类似，如何平衡疗效和副作用是关键，CD40作为肿瘤免疫治疗的刺激性免疫治疗靶点，在抗原呈递过程中起着关键作用。目前，虽仍未有CD40靶向药物批准上市，但已有的临床数据表明，CD40在抗肿瘤免疫反应中具有良好的前景。

目前在研详情：

其中Mitazalimab取得了难得的重要进展，今年1月29日，Alligator Bioscience宣布其靶向CD40的单克隆抗体Mitazalimab联合标准化疗mFOLFIRINOX在一线治疗转移性胰腺癌的Ⅱ期临床中达到了首要终点并且能够使患者在临床中获得相关生存获益。

从目前临床数据来看，Mitazalimab联合mFOLFIRINOX的ORR为40.4%（未被证实的ORR高达50.9%），疾病控制率DCR为79%，mOS为14.3个月。

抑制（拮抗剂）

CD40-CD40L过度表达激活，是多种自身免疫性疾病的发病基础。CD40或CD40L抑制剂抗体，在临床上已经开始探索系统性红斑狼疮、移植、类风湿新关节炎、克罗恩病、银屑病等多项自免适应症。

目前在研详情：

尤其值得注意的是Dapirolizumab pegol和Frexalimab。这两款药物均已进入了全球范围内的3期临床研究阶段。

Dapirolizumab pegol

Dapirolizumab pegol（CDP7657）是一款研究性抗CD40 Ligand单克隆抗体的聚乙二醇化Fab片段，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE），在SLE的早期临床试验中显示出了良好的疗效。

Frexalimab

Frexalimab也是一种新型抗CD40L单克隆抗体，被认为能够阻断适应性（T和B细胞）和先天性（巨噬细胞和树突状细胞）免疫细胞活化和功能所必需的共刺激CD40/CD40L细胞通路，而不会导致淋巴细胞耗竭。

2月15日，Sanofi宣布其潜在“best-in-class”单抗frexalimab用于治疗多发性硬化（MS）患者的2期试验的积极结果发表于《新英格兰医学杂志》当中。该研究表明frexalimab显著减缓复发性MS患者的疾病活动。

目前已启动frexalimab治疗复发性MS和非复发性继发进展性MS的3期临床试验。同时该药也已经启动一项2期临床研究，评估其对于成人和青少年1型糖尿病患者的有效性和安全性。

另外百奥赛图也是CD40赛道的重要玩家之一，研发了CD40激动剂抗体（YH003）、CD40抑制剂抗体（YH015）、PD-1/CD40双抗（YH008）等。2022年9月共同开发基于独特的体内药效筛选平台得到的拮抗型抗人CD40单克隆抗体在异种器官移植的应用。

小结

随着在CD40/CD40L上研究的不断深入，曙光已现，无论在激动剂还是在抑制剂方面都有相应的突破。相信未来能彻底攻克CD40/CD40L靶点，产生更多令人鼓舞的临床数据，提高治疗效果，并拓宽更多患者的治疗选择。

参考资料

【1】T Cell Cosignaling Molecules in Transplantation. Immunity, 2016, 44:1020-1033.

【2】argeting co-stimulatory pathways: transplantation and autoimmunity. Nature, 2014, 10: 14-24.

【3】The Role of Soluble CD40L Ligand in Human Carcinogenesis. Anticancer Research,2018, 38: 3199-3201.

【4】https://www.bosterbio.com/newsletter-archive/20200212-cd40-signaling-pathway