荟萃分析：HBV/HCV感染者脂肪肝与肝癌发生风险的关系

编者按：

脂肪肝（FL）已成为世界范围内常见的慢性肝病，成人患病率约为25%。随着肥胖和糖尿病发病率的上升，FL患病率可能会增加。HBV/HCV感染者中常同时存在FL，有研究报道FL可能协同导致肝癌发生，也有研究表明合并脂肪肝的慢乙肝患者肝癌发生风险降低。

近期，来自山东大学齐鲁医院的李涛教授团队在Expert Review of Gastroenterology & Hepatology发表了一项荟萃分析，结果显示：肝活检证实的FL可能是HBV/HCV感染者肝癌发生的重要危险因素。因此，HBV/HCV感染者应接受适当的干预措施，以预防肝癌发生或至少降低肝癌发生风险。

研究方法：

检索Cochrane Library、PubMed、MEDLINE、Embase和Scopus数据库，时间从建库至2022年12月10日。纳入标准：（1）研究仅涉及确诊为HBV/HCV感染者，无论是否接受治疗，也无论是否存在持续病毒学应答（SVR）；（2）经肝活检、影像学或合理记录证实FL或肝癌；（3）根据合并HR和95% CI评估HBV/HCV感染者FL与肝癌风险之间的相关性；（4）对于重新发表的文章，只保留数据最完整的文章。

研究特征：

最终纳入2011年 - 2022年发表的16项研究，来自6个国家的88,618例患者。随访期间，5,311例患者发生肝癌。有14项高质量研究，其余2项为中等质量研究，NOS评分为6分。

表1：研究特征

研究结果：

1. HBV/HCV感染者FL与肝癌发生风险的关系

合并结果表明，FL可能是HBV/HCV感染者肝癌发生的危险因素；然而，由于存在显著的混杂因素，多因素分析的合并结果无统计学意义（单因素分析: HR = 1.55, 95% CI = 1.24 - 1.96, I2 = 88.2%; 多因素分析: HR = 1.18, 95% CI = 0.92 - 1.51, I2 = 88.9%）。根据I2和P值，这些研究存在较大的异质性。敏感性分析后，采用留一法证实合并结果的稳健性。

图1：单因素和多因素分析FL对HBV/HCV感染者肝癌发生的预测能力

FL对肝癌风险的预测能力在HBV感染者和HCV感染者之间存在差异。FL可能不是HBV感染者肝癌发生的危险因素（单因素分析: HR = 1.57, 95% CI = 0.80 - 3.07; 多因素分析: HR = 0.82, 95% CI = 0.53 - 1.26；图2），但FL可能是HCV感染者肝癌发生的危险因素（单因素分析: HR = 1.64, 95% CI = 0.93 - 2.90; 多因素分析: HR = 1.85, 95% CI = 1.19 - 2.90；图3）。

图2：单因素和多因素分析FL对HBV感染者肝癌发生的预测能力

图3：单因素和多因素分析FL对HCV感染者肝癌发生的预测能力

2. 肝活检证实的FL可能是HBV/HCV感染者肝癌发生的危险因素

根据敏感性分析，肝活检证实的FL（肝脂肪变性 ≥ 5%）可能是HBV/HCV感染者肝癌发生的危险因素（单因素分析: HR = 1.97, 95% CI = 1.22 - 3.18; 多因素分析: HR = 1.96, 95% CI = 1.19 - 3.24），而肝活检以外的合理方法诊断的FL可能不是肝癌发生的危险因素（单因素分析: HR = 0.90, 95% CI = 0.44 - 1.81; 多因素分析: HR = 0.80, 95% CI = 0.51-1.23）。进一步敏感性分析发现，肝活检证实的FL可能是HBV感染者（单因素分析: HR = 3.13, 95% CI = 1.69 - 5.79; 多因素分析: HR = 3.42, 95% CI = 0.83 - 14.09）和HCV感染者（单因素分析: HR = 1.64, 95% CI = 0.93 - 2.90; 多因素分析: HR = 1.75, 95% CI = 1.02 - 3.00）肝癌发生的危险因素。

在HBV感染者中，使用肝活检以外的合理方法诊断的FL可能不是肝癌发生的危险因素（单因素分析: HR = 0.90, 95% CI = 0.44 - 1.81; 多因素分析: HR = 0.69, 95% CI = 0.45 - 1.08）。HCV感染者通过肝活检以外的合理方法诊断为FL的只有1项研究，不具有代表性。

表2：基于诊断方法的敏感性分析

3. 亚组分析

进一步评估影响HBV/HCV感染者FL对肝癌风险预测能力的高异质性潜在来源。结果表明，糖尿病、肝硬化、高血压和血脂异常的发生率以及男性比例是所有研究高异质性的潜在来源。样本量、肝癌监测的间隔时间、高血压发病率、男性比例和抗病毒治疗的应用可能是HBV感染者研究高异质性的潜在来源。综合考虑，年龄、随访时间和肥胖比例可能不是高异质性的潜在来源。

表3：评估HBV/HCV感染者的亚组分析

肝霖君有话说：

脂肪肝对HBV感染的影响仍存在争议。有荟萃分析表明慢乙肝合并脂肪肝患者的肝癌发生风险更高，也有荟萃分析表明合并脂肪肝的慢乙肝患者发生肝癌和死亡的风险显著更低。在本荟萃分析中，肝活检证实的脂肪肝可能是HBV/HCV感染者肝癌发生的危险因素。这些研究的不一致可能与脂肪肝类型、患者特征、脂肪肝的诊断方法等相关。

多项研究表明慢乙肝患者接受抗病毒治疗可有效降低肝癌发生风险，并且干扰素α优于核苷类药物。因此，对于合并脂肪肝的HBV/HCV感染者，应积极采取干预措施，一方面接受合理的抗病毒治疗，另一方面进行饮食干预和适当运动，以降低脂肪肝对肝癌发生的影响，同时定期进行随访监测。

参考文献：

Han CL, Tian BW, Yang CC, et al. The association of fatty liver and risk of hepatocellular carcinoma in HBV or HCV infected individuals: a systematic review and meta-analysis [J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2023, 17(2): 189-198.