HER2突变和/或融合的晚期乳腺癌也可获益于抗HER2治疗

由于HER2突变和HER2融合在乳腺癌中的发生频率较低，因此靶向HER2疗法在这类人群中的临床特征和疗效尚不清楚。研究者回顾性分析了2017年1月1日至2021年1月1日就诊于北京大学人民医院的HER2突变和/或HER2融合的晚期乳腺癌患者。

22例患者中共检测到17种HER2突变，分别为L755S、S310F、R100=、V777L、R897W、T862A、440-17C>G、H878Y、V842I、73+9G>C、T278fs、E1069K、L755P、226-11C>T、574+12C>T、L114V 和 P128L。患者多为导管癌，多合并HER2扩增/过表达。在一线治疗中，22例患者的中位无进展生存期（PFS）为6.9个月（95%CI：4.7，9.1）。一线治疗接受基于曲妥珠单抗治疗方案的患者中位PFS显著长于接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的患者[10.8个月（95%CI：2.9，18.7）vs. 1.9个月（95%CI：0.8，3.0），p＜0.005]。共14例患者接受了抗HER2抗体-药物偶联物（ADC）治疗，首次给予抗HER2 ADC治疗的中位治疗线为4.5（范围：1-10）。从首次给药开始，抗HER2 ADC的客观缓解率（ORR）为42.9%，疾病控制率（DCR）为85.7%，中位PFS为7.3个月（95%CI：4.4-10.1）。

本研究数据表明抗HER2治疗在HER2突变和/或融合的中国乳腺癌患者中具有良好的临床获益。个体HER2变异的免疫治疗和治疗选择的价值有待进一步研究。

研究背景

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺肿瘤病例的10%-20%。基于几项大规模前瞻性临床试验，靶向这种HER2扩增/过表达的多种治疗策略已被推荐，包括单克隆抗体、激酶抑制剂和抗体-药物偶联物（ADC）。多年来，抗HER2药物的应用显著改善了HER2阳性乳腺癌人群的总生存期（OS）。除HER2扩增外，HER2基因突变也见于约4%的多种类型乳腺癌中，具有致癌作用，表明另外一个患者群体可能是靶向HER2治疗的潜在目标人群。几项研究发现，有HER2基因突变的患者预后劣于无突变的患者。HER2基因融合更为罕见，几乎没有相关数据报道。由于HER2突变和HER2融合的发生率较低，目前缺乏各种HER2突变/融合的临床数据，不同治疗策略的临床获益尚不明确。对于HER2突变/融合的乳腺癌患者，目前尚无统一的标准治疗方案，探索最佳治疗策略是亟待解决的医疗需求。研究者进行了这项回顾性研究，以评估在该癌症中心，各种治疗方案对晚期HER2突变/HER2融合乳腺癌患者的真实世界临床影响。

研究结果

患者特征：

2017年1月1日至2021年1月1日，22例符合纳入标准的HER2变异（突变和融合）晚期乳腺癌女性患者纳入本研究。患者的中位年龄为47.7（范围：28-70）岁，21例（95.5%）为乳腺导管癌，1例（4.5%）为乳腺小叶癌。22例患者中，确诊时为I期5例，II期4例，III期10例，IV期3例。18例患者均为早期发病，均行根治性手术。早期癌症患者术后中位DFS为17.2个月（95%CI：11.0-23.5）。22例患者的临床特征见表1。22例患者中，激素受体（HR）阳性/HER2阴性5例，HR阳性/HER2阳性5例，HR阴性/HER2阳性12例，无一例HR阴性/HER2阴性。

表1

突变发生率：

共检测出26种HER2变异（图1），5例患者有HER2融合，包括TAF2-ERBB2（n=1）、GRB7-ERBB2（n=1）、PTK2-ERBB2（n=1）、GALNTL6-ERBB2（n=1）和ACACA-ERBB2（n=1）。共有16例患者发生HER2 突变，包括L755S（n=3）、S310F（n=2）、R100=（n=1）、V777L（n=1）、R897W（n=1）、T862A（n=1）、440-17C＞G（n=1）、H878Y（n=1）、V842I（n=1）、73+9 G＞C（n=1）、T278fs（n=1）、E1069K（n=1）和L755P（n=1）。1例患者同时存在HER2突变和HER2融合（226-11C>T、574+12C>T、L114V、P128L和IFT122-ERBB2融合）。最常见的突变类型为错义突变（14/26，53.8%），其次为HER2融合（6/26，23.1%）、内含子突变（6/26，23.1%）、同义突变（1/26，3.8%）和移码突变（1/26，3.8%）。22例患者中，17例同时存在HER2扩增/过表达，5例为HER2阴性。9例HER2突变患者和1例HER2融合患者雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性。

图1

一线治疗的临床结果：

共有16例HER2阳性患者接受了一线抗HER2治疗，其中10例接受了基于靶向HER2抗体的治疗方案（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗联合化疗）。5例HER2阳性患者接受了抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合化疗，1例患者接受了靶向HER2 ADC的一线治疗，因为他们之前接受过1年的曲妥珠单抗辅助治疗，DFS均未达到2年。另1例HER2阳性患者根据患者意愿和可及性单独接受化疗。5例HR阳性/ HER2阴性患者接受内分泌治疗作为一线治疗。

总体上，CR 1例，PR 11例，SD 5例，PD 5例，客观缓解率（ORR）为54.5%，疾病控制率（DCR）为77.3%。在一线治疗中，22例患者的中位PFS为6.9个月（95%CI：4.7，9.1）。在接受基于曲妥珠单抗治疗的10例患者中，共有16种靶向HER2治疗达到了100%的DCR，而在接受TKI治疗的5例患者中，DCR为40%（p=0.022）。以曲妥珠单抗为基础的一线治疗和以TKI为基础的一线治疗的ORR分别为90.0%和20.0%（p=0.017）。接受一线靶向HER2抗体方案的患者中位PFS显著长于接受一线TKI的患者（10.8个月[95%CI：2.9，18.7] vs. 1.9个月[95%CI：0.8，3.0]，p＜0.005）。在一线治疗中，接受靶向HER2 ADC治疗的患者达到了PR，PFS为8.3个月。

靶向HER2治疗方案的疗效：

在本研究中，15例患者接受了基于靶向HER2抗体曲妥珠单抗（联合化疗）的治疗，首次应用曲妥珠单抗为基础的治疗方案的中位治疗线为1（范围：1-7）。15例患者的ORR为66.7%，DCR为93.3%，中位PFS为6.9个月（95%CI：5.2，8.5）。共15例患者接受了抗HER2 TKI（联合化疗）治疗，首次接受TKI治疗的中位治疗线为3（范围：1-9）。首次应用抗HER2 TKI的ORR和DCR分别为26.7%和66.7%，中位PFS为4.1个月（95%CI：3.5，4.7）。14例患者接受过抗HER2 ADC治疗，首次应用抗HER2 ADC的中位治疗线为4.5（范围：1-10）。首次给药时，抗HER2 ADC的ORR为42.9%，DCR为85.7%，中位PFS为7.3个月（95%CI：4.4，10.1）。9例患者接受了抗HER2 TKI联合曲妥珠单抗方案治疗，首次接受联合治疗的中位治疗线数为3（范围：2-8）。在首次给药的情况下，联合治疗的ORR为44.4%，DCR为55.6%，中位PFS为4.7个月（95%CI：0.0，11.4）。表2列出了抗HER2治疗的临床结局。

表2

HER2突变和HER2融合的临床结局：

5例HER2融合患者中，一线治疗后2例PR，3例PD，中位PFS为1.9个月（95%CI：0.8-3.0）。表3列出了多种HER2融合的临床结局。共有16例患者携带HER2突变，一线治疗后9例PR，5例SD，2例PD，在多种HER2突变类型中观察到应答者，包括L755S、R100=、V777L、R897W、T862A、73+9G＞C、T278fs和L755P。ORR和DCR分别为56.3%和87.5%。一线治疗中HER2突变患者的中位PFS长于HER2融合患者，但差异无统计学意义（7.8个月[95%CI：4.9，10.7] vs. 1.9个月[95%CI：0.8，3.0]，p=0.07）。1例合并HER2突变和HER2融合的患者在含曲妥珠单抗的一线治疗方案中获得CR，在含拉帕替尼的二线治疗方案中获得PR，在抗HER2 ADC治疗中获得PR。在本研究数据集中HER2扩增阳性/突变阳性（HER2+/mut）患者共12例，均接受以曲妥珠单抗为基础的治疗。HER2+/mut人群首次使用含曲妥珠单抗方案的中位治疗线为1（范围：1-7），ORR为58.3%，DCR为91.7%，中位PFS为5.9个月（95%CI：4.1-7.8）。12例HER2+/mut患者中共有11例接受了抗HER2 TKI治疗，首次使用TKI的中位治疗线为4（范围：1-7）。ORR和DCR分别为27.3%和72.7%，中位PFS为4.1个月（95%CI：3.2-5.0）。

表3

讨 论

HER2是乳腺癌中研究最充分的基因之一。HER2扩增/过表达（HER2阳性）与乳腺肿瘤的发生、发展有关，是一种预后指标。靶向HER2疗法（包括靶向HER2抗体、TKI和ADC）的引入显著改善了HER2阳性肿瘤患者的肿瘤学结局。相比之下，HER2突变见于约2%-4%的乳腺癌，由于其发生率较低，尚未得到充分报道。已有研究报道了携带HER2突变和/或HER2融合的乳腺癌患者的临床病理特征，本研究主要探讨这些患者中不同HER2基因组亚型的治疗模式和临床结局。

据报道，HER2突变与乳腺癌的既往治疗无关，在浸润性小叶乳腺癌中发生率相对较高（约10%-15%）。据报道，约70%的HER2突变发生在氨基酸755和781（外显子19和20）之间的激酶结构域，约20%的突变发生在氨基酸309或310（外显子8）之间的胞外结构域（ECD）。在临床前研究中，Bose等人发现HER2 R678Q、I767M和Y835F突变不产生功能影响，而HER2 G309A、L755S、D769H/Y、V777L、P780_781insGSP、V842I和R896Q突变导致HER2信号传导增加和肿瘤生长增加。获得性HER2突变诱导的耐药在HER2阳性肿瘤中也很常见。据报道，在拉帕替尼和/或曲妥珠单抗治疗期间，T798M突变和L755S突变可诱导HER2再激活。之前的一项研究报道，HER2扩增肿瘤的HER2突变频率高于HER2阴性肿瘤（19.5% vs. 4.8%；p<0.001），其中最常见的V777L、L755S和D769Y突变均被预测为驱动基因突变。本研究结果显示，HER2突变同样大多与HER2扩增/过表达同时存在，22例患者中有21例（95.5%）为导管癌，L755S、S310F 突变是最常见的。

此外，Croessmann等人报道，70%的HER2突变是在转移性ER+肿瘤中发现的，这提示HER2突变的出现可能导致内分泌治疗耐药。数项临床前研究表明，在HER2 L755S和V777L突变型乳腺癌患者中，加用来那替尼可恢复对氟维司群的敏感性。SUMMIT试验随后探讨了来那替尼和氟维司群联合治疗HER2突变、ER+转移性乳腺癌患者。联合治疗患者的初步结果显示ORR为29.8%，中位PFS为5.4个月（95%CI：3.7，9.2）。在本研究中，10例患者为ER+，大多接受内分泌治疗。仅1例HER2 V777L突变患者在8线接受拉帕替尼联合氟维司群治疗，获得SD。由于内分泌治疗在ER+乳腺癌中的突出临床表现，抗HER2治疗可能主要在更后面的治疗线中发挥作用。在既往接受过较少治疗的HER2突变、ER+乳腺癌患者中，多种抗HER2疗法联合内分泌治疗的临床获益需要进一步研究。

HER2突变已被证明通过持续激活HER2酪氨酸激酶活性或通过增加HER2与EGFR家族其他成员的二聚化发挥致癌作用。为了确定HER2突变在HER2+乳腺癌患者中是否具有预测价值，研究者分析了基于曲妥珠单抗的治疗在HER2+/mut人群中的临床结果。然而，在本研究中，以曲妥珠单抗为基础的治疗的缓解率和PFS较低。在之前的一项研究中，也发现HER2突变病例对曲妥珠单抗耐药。在MYPATHWAY试验中，最初36例接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的HER2突变且无扩增/过表达的肿瘤患者中，未发现乳腺癌患者有应答。

多项研究报道了抗癌治疗与免疫系统之间的相互作用，并且HER2阳性乳腺癌通常含有大量T细胞浸润。I/II试验PANACEA表明，在一组接受过曲妥珠单抗治疗的转移性HER2阳性患者中，15%的PD-L1阳性患者对曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗有应答。在随机II期KATE-2研究中，与T-DM1单药治疗相比，T-DM1联合阿替利珠单抗在曲妥珠单抗经治的HER2阳性、PD-L1阳性人群中显示出OS获益的趋势。由于免疫治疗在PD-L1阳性、曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者中显示出活性和持久的临床获益，因此需要对HER2突变人群的TILs水平、PD-L1状态和免疫治疗的临床获益进行进一步研究。

考虑到已发现HER2突变聚集在HER2蛋白的酪氨酸激酶和细胞外结构域，并且可能被不可逆的TKI抑制剂（如来那替尼）抵消，研究者随后在HER2+/mut人群中分析了HER2突变对抗HER2 TKI疗效的影响。Cocco等人证明，HER2突变的存在可限制HER2扩增乳腺癌患者对曲妥珠单抗和拉帕替尼的敏感性，而对来那替尼单药治疗仍敏感。SUMMIT试验探讨了来那替尼对HER2突变肿瘤的疗效，结果显示乳腺癌患者的ORR为32%。在ER+和ER-、HER2非扩增的肿瘤中均观察到缓解。在本研究中，可逆性TKI（包括吡咯替尼和拉帕替尼）主要用于曲妥珠单抗经治的患者，研究者发现与既往研究中HER2阳性患者相比，TKI在HER2+/mut人群中的获益幅度并不令人满意。在吡罗替尼的I期和II期临床试验中，46例患者中有8例有HER2突变。HER2突变型患者的中位PFS短于HER2野生型患者。综上所述，这些数据提示，无论HER2基因拷贝数状态如何，以不可逆TKI来那替尼为基础的治疗可能是HER2突变型乳腺癌的一个可选治疗选择。需要大规模随机研究来验证这些初步发现。

曲妥珠单抗联合拉帕替尼之前已在1例既往接受过大量治疗的含有HER2 V777L和S310F突变的炎性乳腺癌患者中显示出临床疗效。本研究同样证明了曲妥珠单抗和TKI联合治疗的临床获益。考虑到联合治疗能够通过更完全地抑制HER2信号通路来克服代偿反馈机制，因此还应该进一步研究多种HER2靶向治疗的潜在益处。

之前的一项研究表明，无论细胞膜上的受体水平如何，HER2突变都可能促进TDM-1的内化。基于这一现象，无论HER2扩增/表达状态如何，抗HER2 ADC在HER2突变的肿瘤中可能更具有活性。总体而言，本研究中接受抗HER2 ADC治疗的患者既往接受过大量治疗，其中大多数患者在接受曲妥珠单抗和TKI为基础的治疗方案后发生疾病进展。本研究中抗HER2 ADC的临床疗效较好，ORR为42.9%，中位PFS为7.3个月（95%CI：4.4-10.1）。由于新型抗HER2 ADC DS-8201a在HER2阳性和HER2低表达的乳腺癌中显示出显著的活性，因此有必要在HER2突变人群中对新一代抗HER2 ADC进行进一步研究。

多种靶向HER2治疗对HER2突变人群的临床益处不大，这凸显出我们对个体患者HER2突变的生物学和靶向性的理解尚不完全。HER3突变、PI3K/mTOR/AKT通路等下游或平行致癌通路的激活可能是导致这一现象的原因，联合下游或平行通路抑制剂治疗可能会获得更好的疗效。

在本研究中也检测到一些HER2基因融合。TCGA癌症图谱研究报告，HER2融合在乳腺癌、食管癌和宫颈癌中的检出率分别为1.4%、1.7%和1.4%。鉴于患病率较低，其特征及最佳治疗方案有待进一步研究。

本研究为单中心、回顾性研究，具有局限性。HER2突变/融合病例数量少，限制了研究者对治疗选择和结局的解读能力。此外，本研究缺乏独立的影响学审查委员会来重新评估治疗结局，因此研究者将DCR和PFS作为主要终点。需要在更大样本量的中国HER2突变/融合患者中开展多中心、前瞻性研究。

总之，本研究描述了HER2突变和/或HER2融合乳腺癌患者的临床病理特征和靶向HER2治疗的临床结局。以曲妥珠单抗为基础的治疗方案和抗HER2 TKI的临床获益一般，而抗HER2 ADC显示出有前景的疗效。在个体患者中HER2突变/融合的生物学特性和可靶向性，以及预测治疗反应的因素需要进一步研究。

参考文献：

Mu, Yuxin et al. “Clinical characteristics and treatment outcomes of HER2 mutation and HER2 fusion in 22 patients with advanced breast cancer.” Thoracic cancer vol. 14,34 (2023): 3381-3388. doi:10.1111/1759-7714.15130