靶向4-1BB的癌症免疫治疗

4-1BB是一种先天杀伤效应细胞（主要是NK细胞和CTL）的辅助杀伤共刺激受体。主要分布于活化T细胞、B细胞、单核细胞、成纤维细胞以及上皮细胞。

4-1BB分子的结构

4-1BB也称CD137，是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，TNFR超家族的成员。成熟分子为238个氨基酸残基，其中胞膜外有169个氨基酸残基，跨膜区27个氨基酸残基，胞浆区42个氨基酸残基。胞膜外区也有两个N-糖基化位点。4-1BB胞膜外区有四个CRD，其中第一个结构域不完全，只有18个氨基酸，包括四个半胱氨酸。第四个结构也只有四个半胱氨酸残基。在第四个CRD与胞膜之间有46氨基酸残基，其中30%是丝/苏氨酸，是潜在的O-糖基化位点。4-1BB多以二硫键结合成50kDa的双体，也可以30kDa的单体形式存在。

4-1BB的配体4-1BBL为Ⅱ型跨膜糖蛋白，长254个氨基酸残基，胞膜外区为206个氨基酸残基，其中有三个潜在的N-糖基化位点，靠近膜的部分有富含丝/苏/脯氨酸的区域（STP），是潜在的O-糖基化位点。跨膜区21个氨基酸，胞浆内有82个氨基酸残基。4-1BBL的糖基化程度也比较高，单体分子质量为50kDa。4-1BBL主要分布于胸腺细胞、T细胞和B细胞。

4-1BB 信号转导

4-1BB/4-1BBL的功能

4-1BB可能主要在淋巴细胞活化过程中起协同刺激作用，在CD28-的T细胞中，4-1BB/4-1BBL可以代替CD28/B7，为细胞提供协同刺激信号，促进细胞增殖。在T细胞上4-1BBL上调和三聚体化后，4-1BB将TRAF接头蛋白募集到胞质TRAF结合基序中，从而启动共刺激信号转导。

靶向4-1BB的癌症免疫治疗

免疫调节已被证明是治疗多种癌症的一种非常成功的策略。从广义上讲，免疫调节剂可分为两类：拮抗剂和激动剂。拮抗剂类别包括抑制免疫细胞或癌细胞上表达的免疫抑制分子以重振免疫系统（尤其是T细胞）的抗肿瘤免疫功能的抗体。CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4或CD152）、PD-1（程序性细胞死亡受体1）和PD-L1（程序性死亡配体1或CD274）是拮抗剂免疫调节剂靶点的公认例子，针对这些因子的免疫检查点抑制治疗已经成功。此外，其他几种分子，如TIM3、TIGIT、LAG3等，目前正在临床试验中研究以确定它们作为免疫检查点抑制治疗靶点的潜力。第二类是激动性免疫疗法，其中某些蛋白由活化的免疫细胞，特别是T细胞表达，并可利用针对它们的激动性抗体来诱导这些活化的免疫细胞的增殖和存活，从而增强抗肿瘤免疫力。4-1BB作为激动剂使免疫系统攻击肿瘤的潜力已被临床测试。遗憾的是，开拓性激动剂要么提示不可耐受的肝毒性，要么被证明疗效不足。

近年来对4-1BB/4-1BBL复合物结构和肝毒性机制的研究揭示了一些获得理想疗效/安全性的关键因素：

1. 激动剂的结合表位和取向取决于受体（有利于受体聚集）；

2. FcγRIIb介导的交联（用于条件效应物激活）；

3. 适当的IgG形式（促进交联）；

4. 良好（不一定高）亲和力（达到中度激动作用）。

这些发现有助于设计出具有更好药理学和毒理学特征的新一代4-1BB激动剂。

双特异性4-1BB激动剂是实现可控的肿瘤特异性激活的替代方案。RO7122290即使如此，它是一种由三聚体4-1BB配体和FAP（成纤维细胞激活蛋白）结合位点组成的双特异性融合蛋白，可在表达FAP的肿瘤中提高肿瘤细胞杀伤作用。其FIH研究的最新数据表明，其在晚期实体瘤患者中产生应答，且无肝脏毒性，使研究者有信心对其进行进一步评估。