北京友谊医院王昭教授、王晶石教授团队最新研究成果 为建立和开发CAEBV新诊断标准和治疗策略提供重要依据

首都医科大学附属北京友谊医院王昭教授、王晶石教授研究团队经多年研究，联合南京医科大学国家重点实验室王曦教授团队发现慢性活动性EBV感染(Chronic active Epstein-Barr Virus,CAEBV)是一种起源于造血干细胞的疾病。该研究结果“Chronic Active Epstein-Barr Virus Disease Originates from Infected Hematopoietic Stem Cells”于2024年1月在BLOOD期刊（143(1):32-41.）上发表。此项成果彻底改变了日本学者一直以来提出的CAEBV发病机制可能为EBV通过感染B细胞，进一步感染T细胞和自然杀伤(Natural killer，NK)细胞的认知，为建立新的CAEBV诊断标准和开发新的治疗策略提供重要依据。

❖

EBV感染与多种疾病相关，包括感染性单核细胞增多症、CAEBV、EBV相关噬血细胞综合征及多种肿瘤。CAEBV是一种因持续EBV感染而引起的致死性疾病。前期研究发现CAEBV患者的多个造血谱系细胞中存在EBV感染，但其原因不明。

为了确定CAEBV可能的起源，本研究使用多种分子生物学技术分析了来自CAEBV患者和健康对照的骨髓和外周血细胞。首先，应用定量PCR (聚合酶链式反应)对外周血和骨髓样本进行的EBV-DNA检测证实CAEBV患者的多种淋巴细胞亚群中存在EBV感染。EBV感染细胞主要集中在CD56+NK/NK-T细胞，但其它细胞类型中也发现了EBV感染，例如CD19+B细胞和CD14+单核细胞。这一结果表明EBV不仅可感染淋巴细胞，也会感染髓系细胞。由此推断它们的共同祖细胞可能在细胞分化前就已感染。其次，通过PrimeFlow检测发现CAEBV患者的骨髓CD34+细胞感染了EBV。进而对来自CAEBV患者的骨髓和外周血样本进行单细胞RNA测序(scRNA-seq)发现沿着干细胞分化，几乎所有细胞谱系均被EBV感染。此外，还观察到EBV感染的造血干细胞可能具有更高的分化倾向。基于scRNA-seq数据，分析了CAEBV患者与对照组、感染细胞与未感染细胞之间特定细胞类型基因表达的变化。发现EBV感染细胞的凋亡特征下调，而增殖指数增加。而且，EBV感染细胞表现出EBV感染相关基因的表达增加且增强了炎症反应，而持续的炎症可能最终导致T细胞耗竭。最后，CAEBV患者在异基因造血干细胞移植后的骨髓及外周血细胞进行了检测，结果发现异基因造血干细胞移植有效清除了此CAEBV患者EBV感染的细胞。

综上所述，本研究中提出的多项证据表明CAEBV疾病起源于EBV感染的造血干细胞，这一发现彻底改变了既往对CAEBV发病机制的认知。

BLOOD期刊同期邀请了澳大利亚QIMR伯格霍夫医学研究所Rajiv Khanna教授和昆士兰大学Maher K.Gandhi教授对此项研究工作做了题为“EBV-infected hematopoietic stem cells drive CAEBV”的评述（Comment），他们认为此项研究揭示了EBV感染造血干细胞在CAEBV起源中的关键作用，这一发现对了解CAEBV的发病机制和开发新的治疗策略具有重要意义。