【慢性炎症概说】 四，糖化引发慢性炎症的机制

四，糖化引发慢性炎症的机制

4.1 梅拉德反应（Maillard reaction）与糖化

在解释糖化之前，先了解下食品烹饪中发生的某种反应。例如，在烤制烧饼或面包时会出现的棕色烘烤色和溢出的香气，这是由糖和蛋白质经过加热产生的一种化学反应。由法国科学家梅雅尔发现并且被称为梅拉德反应（Maillard reaction）。梅拉德反应是一种在食物烹饪和加工中常见的化学反应，涉及氨基酸与还原糖之间的反应。这一反应导致了食物的褐色变化，同时也赋予了许多食物独特的香味和风味。在梅拉德反应中，氨基酸与还原糖发生缩合、异构和裂解等反应，生成了一系列复杂的化合物，其中一个重要的产物是梅拉诺因（Melanoidins）。梅拉诺因是一类多聚体化合物，其结构复杂，通常为棕色至黑色。这些化合物对于食物的颜色、风味和质地都有重要影响。梅拉诺因的生成是梅拉德反应中的最终阶段，其形成与多种因素有关，包括温度、湿度、pH值等。梅拉诺因的存在使得烤、炸、烘烤等过程中的食物表面呈现出金黄至深褐的色泽，同时也赋予了食物特殊的香味和口感，一直备受烹饪界关注。

图-1 不同烹饪方式的梅拉德反应与AGEs

梅拉德反应可以通过加热也可通过熟成而发生，例如，味噌和大酱等在经历了发酵熟成过程后变得棕色和香气更浓。梅拉德反应中葡萄糖与蛋白质或脂质结合形成的化合物的过程被称为糖基化或糖基化修饰或糖化。糖化的产物包括糖化蛋白和糖化蛋白经历了一系列化学反应最终转化成一种名为「终末糖化产物」。这种终末糖化产物是糖化蛋白质的最终形态，通常简称为AGE（Advanced Glycation End Products），或者总称为AGEs，也表明终末糖化产物AGE有数十种类型。在烹饪中AGEs的产生与烹饪方式及温度有关，使用温度越高烹饪中食品中的AGE含量越高(图-1)。AGEs是对人体非常有害的物质，也成为营养学领域研究的重要对象。

梅拉德反应不仅在食品烹饪中发生而且在人体内也发生。 人体内血液中糖含量较高时，血液中的糖与体内存在的蛋白质相遇，即使没有经过加热和熟成条件下，也会在两者数量达到某种平衡环境下发生非酶催化的反应，生成糖化蛋白质并生成终末糖化产物AGEs(图-2)。

图-2 人体内梅拉德反应与AGEs

4.2 AGEs引发炎症的机制

近些年的科学研究表明，无论是通过饮食摄入的AGEs，还是人体内高血糖环境下葡萄糖与蛋白质发生非酶催化的反应形成AGEs。这些AGEs都是一类具有炎症活性的分子，它们可以通过与细胞表面的受体（RAGE）结合，通过转录因子NF-κB活性化和内源性一氧化氮合酶(eNOS）钝性化两个途径激活信号传导通路，诱导炎症反应(图-3)。已经被明确认为是引发人体内炎症和慢性炎症的重要因素之一。

图-3 AGEs与细胞表面受体（RAGE）

1） 转录因子NF-κ活性化

激活炎症途径： NF-κB（核因子-kappa B）炎症途径是一个重要的信号传导途径，参与调控细胞内炎症和免疫反应。转录因子NF-κB可以调控多个基因的转录，包括炎症介质、细胞黏附分子和抗凋亡蛋白等，对免疫和炎症过程的调控至关重要。AGEs与细胞膜上的的结合可激活多个炎症途径。前述的NF-κB是一个激活炎症途径的关键炎症调控因子，NF-κB被激活后会导致如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子释放，，从而引发炎症反应。

细胞间相互作用： AGEs通过与RAGE结合，激活多种信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K），从而促进炎症因子的合成和释放。

2）内源性一氧化氮合酶(eNOS）钝性化

内源性一氧化氮合酶是一种产生一氧化氮（NO）的酶，在细胞内具有重要的生理功能。而NO是一种重要的信号分子，对血管舒张、抑制血小板聚集和抗炎等方面起到调节作用。AGEs的堆积降低了eNOS的活性，并且通过减少NO引起血管内皮机能低下导致动脉硬化，其方式有eNOS抑制和炎症反应。

eNOS抑制：AGEs可能通过抑制eNOS的活性来影响一氧化氮的产生。这可能是由于AGEs与eNOS直接结合，或者通过改变eNOS的翻译后修饰来实现。

炎症反应： AGEs存在也会引发细胞内炎症反应，而炎症状态也与eNOS活性下调相关。

4.3 糖化-氧化循环和AGEs蓄积

AGEs通过转录因子NF-κB活性化和内源性一氧化氮合酶(eNOS）两个途径诱导炎症反应同时，也会引发细胞的氧化加剧炎症发生。

1）AGEs的形成和作用可导致氧化应激，即细胞内氧化还原平衡失调。氧化应激是慢性炎症的一个重要驱动力，它引发自由基产生损害细胞结构和功能，同时促进炎症反应的发生。

2）AGEs的形成和堆积与氧化应激有关，氧化应激可能对eNOS的活性产生负面影响。氧化应激可能通过多种途径影响eNOS的正常功能。

图-4 AGEs蓄积与糖化年龄

3）人体内产生的AGE有一部分会随尿液排出， 但随着年龄的增长人体肾功能的下降体内蓄积量会越来越高，糖化和氧化将相互影响进一步引发炎症，而炎症又会促使氧化和糖化不断恶性循环发展，导致人体的糖基型老化(图-4)。糖基型老化理论也为研究衰老提供了一个生理指标---糖化年龄，并且已经研发出相应的测试仪器。因此，通过抗氧化和抗糖化来预防慢性炎症对于延缓老化和疾病非常重要。

  (待续)

杨金宇  初稿(健康界): 2023.12.21

引用资料：

[1] ガン、動脈硬化、糖尿病、老化の根本原因 「慢性炎症」を抑えなさい

                            熊沢 義雄 (著)  青春出版社　2017.11.1

[2]基盤病態としての慢性炎症 ‎ 真鍋 一郎  中山 俊憲 医歯薬出版 (2023/5/23)

[3] 生活習慣病における慢性炎症の制御に着目した新たな診断法・治療法の開発に関する研究

                     　　 　　　　平成２６年度(2014年度)厚生労働科学研究委託事業

[4] ChatGPT 4.0