携带BRCA突变的年轻乳腺癌女性也能安全怀孕吗？

在携带种系BRCA致病变异的女性中，乳腺癌后怀孕是否与不良的母体或胎儿结局相关?一项国际性的、以医院为基础的回顾性队列研究给出了解答。在这项包括4732名国际年轻BRCA携带者队列中，乳腺癌后妊娠的累积发生率和无病生存率可能为受影响患者的护理提供信息。具有BRCA1或BRCA2种系致病变异的年轻乳腺癌女性在生育方面面临着独特的挑战。先前的研究表明，乳腺癌幸存者怀孕的可行性和安全性，包括关于BRCA携带者的有限数据。接下来，我们将透过本次研究探讨年轻女性BRCA携带者的妊娠累积发生率和无病生存率。

乳腺癌患者对生育的困惑

相当一部分新诊断为乳腺癌的年轻妇女对未来的生育能力感兴趣。在这些年轻患者中，超过12%的人携带BRCA1或BRCA2基因的种系致病变异。BRCA携带者的生殖咨询尤其复杂，因为他们害怕将致病变异遗传给后代,BRCA功能缺陷可能对他们的卵巢储备和生育潜力产生负面影响，以及由于卵巢癌风险增加而在年轻时接受降低风险的双侧输卵管卵巢切除术的指征。此外，虽然有几项研究证明了乳腺癌治疗结束后怀孕的安全性，但BRCA携带者的证据非常有限由于怀孕期间激素激增可能增加乳腺癌(一种激素驱动的肿瘤)复发的风险，以及先前妇女及其生殖器官暴露于抗癌治疗可能对胎儿产生的负面影响，因此存在对乳腺癌后怀孕的母婴安全的担忧。

BRCA携带者的生育风险

携带BRCA基因的女性面临着独特的生殖问题。医生在不孕不育咨询中存在着显著的知识缺口和误解。与一般人群和大多数其他恶性肿瘤的年轻幸存者相比，年轻的乳腺癌幸存者未来怀孕的机会减少，目前的指南建议对有癌症病史的成年妇女治疗后妊娠进行密切监测，因为与一般人群相比，癌症幸存者发生妊娠并发症(包括早产)的风险更高。目前的建议是在化疗结束后至少等待1年再尝试怀孕，因为在细胞毒性治疗结束后1年内怀孕的妇女妊娠并发症的风险更高。

既往研究的结果

之前报道了一项研究的初步结果，该研究包括来自30个中心的1252名BRCA携带者，显示乳腺癌后怀孕患者的母婴结局没有明显的负面影响。然而，总体样本量小于每项研究的初始统计假设，并且可以进行有限的分析因此，在这一人群中怀孕的可行性和安全性仍然值得关注因此，这项更大的国际研究纳入了更多的患者，其中包括第一份报告中的1252名BRCA携带者，以调查BRCA携带者乳腺癌后妊娠的累积发生率以及生殖和疾病结局。

研究方法

这是一项国际性、多中心、以医院为基础的回顾性队列研究，研究对象包括有乳腺癌病史的女性BRCA携带者。为了符合纳入条件，女性参与者(根据医疗记录分配性别)必须在2000年1月至2020年12月期间被诊断为年龄在40岁或以下的浸润性乳腺癌，携带BRCA1和/或BRCA2基因的种系可能致病性或致病性变异。排除了健康的BRCA携带者或具有未知意义的BRCA变异、非侵袭性乳腺癌或乳腺癌诊断前有其他恶性肿瘤病史的患者。该研究包括2000年1月至2020年12月期间被诊断患有浸润性乳腺癌的40岁或以下的女性参与者，她们携带BRCA1和/或BRCA2的种系致病变异。最后一次交付是在2022年10月7日，最后一次随访是在2023年2月20日。

研究结果

纳入的4732例BRCA携带者中，659例乳腺癌后至少怀孕一次，4073例未怀孕。整个队列中诊断时的中位年龄为35岁(IQR, 31-38岁)。10年累积妊娠发生率为22% (95% CI, 21%-24%)，从乳腺癌诊断到受孕的中位时间为3.5年(IQR, 2.2-5.3年)。659例妊娠患者中，人工流产45例(6.9%)，流产63例(9.7%)。在517例(79.7%)完全妊娠患者中，406例(91.0%)足月分娩(≥37周)，54例(10.4%)为双胞胎。在470名已知妊娠并发症信息的婴儿中，4名(0.9%)有先天性异常记录。中位随访时间为7.8年(IQR, 4.5-12.6年)。乳腺癌后有无妊娠的患者无病生存期无显著差异(校正风险比，0.99;95% ci, 0.81-1.20)。怀孕的患者有明显更好的乳腺癌特异性生存率和总生存率。

研究结论

在这项全球研究中，五分之一的年轻BRCA携带者在乳腺癌诊断后10年内怀孕。BRCA携带者乳腺癌后妊娠与无病生存率降低无关。

对结果的解释

这项全球性的研究提供了BRCA携带者乳腺癌后怀孕的描述性信息，其队列比先前的研究结果大得多22%的年轻BRCA携带者在乳腺癌诊断后10年内怀孕，随后的怀孕与不良的母亲预后或胎儿结局无关。

本研究中观察到的年轻乳腺癌幸存者的妊娠累积发生率高于先前的报道这可能是由于患者在诊断时的年龄较年轻，在生育年龄接受降低风险的双侧输卵管卵巢切除术的适应症中妊娠的优先级增加，以及大部分患者不需要辅助内分泌治疗(54.3%患有激素受体阴性乳腺癌)。正如预期的那样，12名有激素受体阳性乳腺癌病史的年轻妇女比激素受体阴性的妇女怀孕的累积发生率低，从诊断到受孕的时间更长，可能是由于使用了内分泌治疗，在此期间怀孕是禁忌。然而，60%的激素受体阳性乳腺癌患者的妊娠发生在诊断后的5年内。根据POSITIVE试验令人放心的早期结果，这一比例预计会增加，该试验显示，在怀孕18至30个月时，暂时中断内分泌治疗是安全的。

乳腺癌患者生育与治疗之间如何均衡？

尽管90%以上的患者接受过化疗，但大多数妊娠是自发发生的(79.2%)。考虑到乳腺癌后妊娠患者诊断时的中位年龄为30岁，这些患者发生治疗性卵巢早衰及相关不孕症的风险相对较低然而，所有在生育年龄被诊断为癌症的年轻女性在开始全身抗癌治疗之前，都应该有机会获得保留生育能力的策略。这与年轻的BRCA携带者尤其相关，考虑到他们可能有兴趣获得单基因疾病的植入前遗传学诊断，以及与年龄匹配的非携带者相比，化疗诱导的卵巢早衰的潜在风险增加。此外，进一步的治疗，包括对疾病复发风险较高的BRCA携带者进行细胞毒性治疗后1年的辅助奥拉帕尼或卡铂和派姆单抗作为三阴性乳腺癌的新辅助治疗，可能会增加生育风险，在小鼠模型中显示可能的促性腺毒性。需要进一步的研究来了解这些风险。

总结与未来展望

这项研究表明，超过五分之一的年轻BRCA携带者在诊断出早期乳腺癌后怀孕，无病生存率与未怀孕的患者相当。其结果可以为乳腺癌诊断后有意怀孕的年轻BRCA携带者提供咨询。对这些结果的解释应注意到，早期乳腺癌的治疗前景在过去20年中发生了重大变化。这与患有激素受体阳性乳腺癌的绝经前妇女尤其相关。目前，这些患者更常被推荐将抑制卵巢功能作为辅助内分泌治疗的一部分此外，在一些卫生系统中，疾病复发风险高的患者在标准化疗后，除了内分泌治疗或辅助奥拉帕尼治疗1年外，还可接受2年的辅助阿贝马昔利，以进一步降低复发风险因此，在这项研究中，包括激素受体阳性疾病患者(其中大多数是BRCA2携带者)的生存结果中，缺乏明显的损害，应该在患者复发风险和当今更好的可用治疗的背景下考虑。

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