一种特殊的IDH突变胶质瘤原发错配修复缺陷的IDH突变型星形

弥漫性IDH突变型星形细胞瘤好发于成人，与IDH野生型恶性胶质瘤相比预后较好。错配修复（Mismatch Repair, MMR）是重要的DNA修复机制，是识别和修复在DNA复制或重组过程中可能产生的碱基错误插入、缺失和错配以及修复某些形式的DNA损伤的系统。该系统由一系列特定的DNA错配修复酶组成，通常依赖于4种关键蛋白：MLH1、PMS2、MSH2、MSH6。错配修复（MMR）完整，指的是DNA错配修复功能正常，MMR蛋白表达正常。错配修复（MMR）缺陷，指的是DNA错配修复功能缺陷，4种关键MMR蛋白中至少有1种表达缺失。

Suwala AK等研究者通过t-SNE、DNA甲基化、拷贝数分析、免疫组化、基因测序等方法分析了一种特殊的IDH突变型胶质瘤，即原发错配修复缺陷的IDH突变型星形细胞瘤的基因特征、表观遗传学及其临床特征。

一、DNA甲基化特征

DNA甲基化分析结果显示：原发性错配修复缺陷的IDH突变型星形细胞瘤是独立存在的一组特殊类型的IDH突变型胶质瘤，更类似于高级别幕上IDH突变型星形细胞瘤，而且不同于继发性错配修复缺陷IDH突变型胶质瘤（图1）。

图1. t-SNE分析了32例原发性MMR缺陷IDH突变星形细胞瘤和来自4个IDH突变胶质瘤甲基化组的128例参考病例（每个甲基化组n=32）。在参考队列中，治疗诱导的MMR缺陷的复发性高突变肿瘤用粗体黑色边框标记。

二、流行病学特征

该组肿瘤好发于青少年，中位年龄14岁（图2b），女性略多（图2c），32例患者中有31例位于幕上。

图2. （b）年龄分布：原发错配修复缺陷星形细胞瘤中位年龄14岁（红色）、幕上星形细胞瘤 34岁（黄色）、幕上高级别星形细胞瘤41岁（浅绿）、幕下星形细胞瘤37岁（深绿）、少突胶质细胞瘤47.5岁（蓝色）。（c）性别分布：原发错配修复缺陷星形细胞瘤女性略多。

三、MGMT甲基化特征

该组患者中MGMT启动子非甲基化占比较高（61.3%，19/31）（图3）。

图3. MGMT启动子甲基化分析。蓝色表示甲基化占比，红色表示非甲基化占比。

四、形态学特征

形态学显示该组肿瘤具有异质性，具有广泛的“间变性”特征，主要为3、4级星形细胞瘤，ATRX丢失频率减少（69.2%）（图4）。

图4、HE及免疫组化染色。(a) 大多数，分化不良的星形细胞样；(b) 假菊形团样；(c) 未分化的PNET样；(d) 巨细胞样；(e-f) 少突样；(g) 核分裂、内皮增生及坏死；(h-j) GFAP、Olig2均为阳性；(j) IDH1R132H为阳性；(k) ATRX核表达缺失：原发错配修复缺陷星形细胞瘤ATRX缺失率为69.2%（9/13），略低于其他类型，统计学无差异，幕上胶质瘤为92%（46/50），幕上高级别胶质瘤为86.8%（33/38）；(l-m) MLH1、PMS2表达阳性；(n) MSH2弱表达；(o) MSH6不表达；(p-r) PD-L1在小部分肿瘤细胞中不表达或很少表达。

五、特征性改变

1、IDH突变

所有病例都有IDH突变，其中90%是IDH1-R132H，与传统的幕上IDH突变星形细胞瘤相似（图5）。

图5. IDH突变类型分布

2、错配修复缺陷

17个肿瘤中，有11例检测到MMR基因MLH1、MSH2和MSH6之一的失活性无义突变或移码突变（图6）。

图6. 17例原发错配修复缺陷IDH突变型星形细胞瘤的特定基因改变情况

3、超突变

58.8%（10/17）的原发性错配修复缺陷的IDH突变型星形细胞瘤发生了超突变（≥10个/Mb体细胞突变），其中10例超突变中6例存在微卫星不稳定（60%）（图7）。

图7. IDH突变型胶质瘤中的突变负荷。

五、基因突变和染色体拷贝数分析

原发性错配修复缺陷的IDH突变型星形细胞瘤存在TP53、RB1频繁失活和RTK/PI3K/AKT通路频繁激活，染色体拷贝数改变少于幕上高级别IDH突变星形细胞瘤（4.5×108 vs 8.7×108，p<0.0001）（图6）。

图6. 17例原发错配修复缺陷IDH突变型星形细胞瘤的特定基因改变情况

1、几乎所有原发性错配修复缺陷的IDH突变型星形细胞瘤均存在TP53体细胞突变。绝大多数病例（80%，12/15）发生ATRX变异（缺失率高于免疫组化）。未检测到TERT启动子突变及1p19q共缺失。

2、与高级别幕上IDH突变星形细胞瘤的参考队列相比，原发性错配修复缺陷的IDH突变型星形细胞瘤具有以下特点（图8）：

（1）RB1基因受点突变影响的频率更高（23.5%对比4.6%）；

（2）CDKN2A/B缺失的频率更低（35%对比70%）；

（3）血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）活化性点突变频繁（35.3%对比9.1%）；

（4）PDGFRA位点所在4q染色体节段性扩增频率相似（30%对比35%）；

（5）PIK3CA活化性突变频繁（29.4%对比13.6%）；

（6）NF1、PTPN11、PTEN等基因突变；

（7）CDK4、CDK6、MDM4、CCND2、MET、EGFR等原癌基因节段性扩增。

图8. 染色体拷贝数分析

3、原发性错配修复缺陷的IDH突变型星形细胞瘤中原癌基因信号通路RAS/PI3K/AKT上调（图9）。

图9. RAS/PI3K/AKT 信号通路的致病性改变

六、患者预后

1、原发性错配修复缺陷的IDH突变型星形细胞瘤患者整体预后较差，中位总生存时间15个月，近似于IDH野生型胶质母细胞瘤患者（图10）。

图10. IDH突变型胶质瘤的总生存曲线。原发性错配修复缺陷的IDH突变型星形细胞瘤患者中位总生存时间15个月（红色），幕上星形细胞瘤168.4个月（黄色），幕上高级别星形细胞瘤85.2个月（浅绿色），幕下星形细胞瘤76.9个月（深绿色），少突胶质细胞瘤预后最好（蓝色）。

2、MGMT启动子是否甲基化的总生存没有统计学差异（图11）。

图11. MGMT启动子甲基化状态与患者预后。蓝色代表有甲基化，红色代表无甲基化。

3、组织学分级为WHO 4级与WHO2/3级肿瘤的总生存没有统计学差异（图12）。

图12. 组织学分级与患者预后。蓝色代表WHO2/3级，红色代表WHO 4级。

4、CDKN2A/B纯合性缺失患者的生存期较短（图13）。

图13. CDKN2A/B缺失状态与患者预后。蓝色代表纯合性缺失，红色代表野生型。

七、总结

（1）原发性错配修复缺陷的IDH突变型胶质瘤患者的发病年龄整体年轻，预后差。

（2）诊断方面，可以依据DNA甲基化分析、通过DNA测序错配修复基因、免疫化学证明错配修复蛋白及IDH、ATRX状态。

（3）对于具有肿瘤史、患病年龄低、IDH突变的患者，要筛选原发性错配修复缺陷的IDH突变型胶质瘤。

（4）治疗方面：因错配修复缺陷产生的耐药性及MGMT高非甲基化率产生的替莫唑胺抵抗，此种疾病的标准化治疗具有局限性，需要一线试验性治疗，如替莫唑胺与PARP抑制剂联合治疗、免疫治疗、小分子抑制剂的靶向治疗等。

（5）应归于WHO 4级。

参考文献：Suwala AK, Stichel D, Schrimpf D, et al. Primary mismatch repair deficient IDH-mutant astrocytoma (PMMRDIA) is a distinct type with a poor prognosis. Acta Neuropathol. 2021;141(1):85-100

敬请注意：本文仅供相关专业人员学 习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。

撰稿：李程

审校：盖菁菁、张俊平

排版：张雅琪