可透脑口服SERD治疗ER+/HER2-挑战后线乳腺癌

国际乳腺癌领域著名学术盛会第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）于当地时间12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授、张剑教授团队牵头的一项新型选择性雌激素受体降解剂（SERD）的I期临床研究报告入选SABCS焦点壁报（POSTER SPOTLIGHT），并于当地时间12月7日在大会上由张剑教授进行了口头汇报。SIM0270为先声再明原研的新型可透脑SERD，在首次人体I期临床中对经多线治疗失败的晚期或转移性ER+/HER2-患者展现出良好的耐受性和抗肿瘤活性。

吴炅教授（左二）在SABCS大会现场答疑

背景介绍： 雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2（HER2-）是乳腺癌中最常见的亚型，主要治疗手段为内分泌治疗。然而，依然有大量患者在治疗后耐药，面临复发、转移、生存期缩短的困境。SIM0270是一种可穿透血脑屏障、高效的口服雌激素受体降解剂（SERD），在包括颅内异种移植瘤等多种临床前模型中展示了ER降解和强大的抗肿瘤活性，有望为患者提供更有效、耐受性更好，且可针对乳腺癌脑转移的新选择。

研究设计

这项进行中的1期临床研究评估了SIM0270单药和/或与哌柏西利或依维莫司联合用于HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。Ia期为SIM0270单药剂量探索阶段，递增阶段采用BOIN设计进行剂量升降决策，观察了10mg~300mg剂量范围的剂量限制性毒性（DLT），随后基于前期数据，选择了60mg和120mg进行剂量优化扩展，为进一步选择RP2D提供依据。

研究结果

截至2023年8月28日，共有57例女性患者接受了SIM0270不同剂量下的单药治疗，入组的患者中绝大多数晚期阶段接受过了多线内分泌治疗和化疗。72%的患者存在内脏转移，16%的患者伴有脑转移，有23%的患者基线时测到ESR1突变。

  安全性方面：大多数不良事件（AE）为1-2级，其中最常见的AE为窦性心动过缓，绝大多数均为无症状的1级，不需要剂量调整和特殊处理。有4例患者观察到了DLT事件，最大耐受剂量（MTD）确定为每日200毫克。整体耐受性良好，仅有2名患者因为治疗相关AE停止治疗。

  疗效方面：在50名疗效可评估患者中，在不同剂量上观察到4例确认部分缓解（PR），其中2例伴有ESR1突变，ORR为8%。在40例CBR疗效可评估人群中，CBR率为25%。值得注意的是，在7例伴有脑转移的患者中，没有患者因为脑部病灶进展而停药。

最佳缓解

研究结论

SIM0270表现出了良好的安全性，在既往接受过多线治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，所有剂量水平均显示了抗肿瘤活性。基于前期数据，选择了60mg作为RP2D进一步入组以确认疗效和安全性。SIM0270联合哌柏西利和依维莫司的队列正在入组中。未来期待有更多数据进行分享。

张剑 教授

复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究病房主任

复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任

肿瘤内科主任医师

上海“医苑新星”杰青人才获得者

上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副召集人

长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委

中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主委

国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会 副主委

上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会 副主委

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常委

中国康复医学会肿瘤康复专业委员会 常委

CSCO乳腺癌专家委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会 委员

国家药品监督管理局CDE首批化药临床兼职审评员

获2023十大医学先锋专家、

2023“人民好医生”杰出贡献奖

《Diseases ＆ Research》副主编

第一/共一/通讯SCI论文70篇

（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol等）

参考文献：

1. JJ. Wu, J. Zhang, Q. Zhang, et al. A first-in-human phase 1 study of SIM0270, a brain-penetrant oral selective estrogen receptor degrader (SERD), in patients with ER+/ HER2- locally advanced or metastatic breast cancer. 2023 SABCS Abstract PS15-01.

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编辑 | 邢亚琳

审校 | 刘刚