关注丨细胞治疗产品临床试验如何选择受试者？

药物临床试验工作是一项利国利民的事业，药物临床试验离不开受试者的参与。临床试验的受试人群选择应充分评估预期获益和潜在风险，在不同的临床研究阶段，应利用已获得的研究证据分析受试者的获益-风险预期。本文关注细胞治疗产品临床试验设计的受试者选择和保护，以帮助申办者做好临床试验方案设计。

1.通常不纳入健康受试者

与传统药品研发不同，干细胞及其衍生细胞治疗产品、免疫细胞治疗产品等细胞治疗产品的临床试验通常不考虑在健康志愿者中进行。

2.考虑疾病分期或严重程度等因素

干细胞及其衍生细胞治疗产品：在开展临床试验时，应结合产品作用特点、潜在风险和获益、疾病严重性和病情进展等多个因素综合考虑。

选择常规治疗无效、且缺乏有效治疗手段的受试者，可能有助于降低常规治疗对干细胞相关产品安全性及有效性评价的影响。如果无法避免干细胞相关产品与常规治疗联合使用，则有必要在临床试验中采用稳定的常规治疗方案，如药物类型、剂量、给药频率等，以提高试验结果的可解读性。

免疫细胞治疗产品：考虑到疾病严重程度更重或更晚期的受试者对免疫细胞治疗风险的接受度更高，或者其病情更能支持承担风险的合理性。因此，免疫细胞治疗产品申请人经常将早期试验的入组受试者限制在疾病严重程度更重或分期更晚的受试者中。当出现疗效的时间与细胞输注时间之间的间隔较长时，选择晚期或病情严重的受试者可能不利于有效性的观察，在不显著增加受试者的安全性风险的情况下，申请人可能考虑在较早期或病情更轻的受试者中进行临床试验。

对于自体来源的免疫细胞治疗产品，病情进展迅速的晚期或病情严重的受试者可能无法采集到合格的制备原材料、或无法制备出符合标准的细胞产品、或无法等待免疫细胞治疗产品的制备时间（通常需要数周），或无法耐受制备或给药所需进行的有创操作（如血细胞单采）或合并用药（如淋巴细胞清除）。因此，在免疫细胞治疗产品的临床试验中，选择纳入特定疾病研究的适当受试者时，应结合产品作用特点、疾病严重性和病情进展、未满足的临床需求和现有治疗选择等多个因素综合考虑。

3.儿童受试者的考虑

原则上应已获得相关干细胞相关治疗产品或同一免疫细胞治疗产品的成人受试者的安全性和耐受性数据，再开展儿童临床试验。

如果申请人拟在无成人安全性研究数据的情况下进行儿童受试者试验，应提供不首先开展成人研究的依据。

4.受试者保护

（1）部分免疫细胞治疗产品的临床试验存在的风险显著、且获益不确定时：

这类产品的临床试验往往仅入组对现有治疗手段缺乏应答或没有其他治疗方法可供选择的受试者。对于这类临床试验的设计，应制定相应操作程序，确保每例受试者在筛查时经过充分评估，并符合临床试验的入组标准，试验设计中应包括这些评估措施的具体信息。如果免疫细胞治疗产品的制备及给药程序需要血细胞单采、淋巴细胞清除预处理或人组织相容性抗原（HLA）配型等程序，试验方案中还应明确受试者在单采前、预处理前和细胞治疗产品回输前的安全性标准和评估程序，以降低受试者参加临床试验的风险。

（2）在某些干细胞相关产品和免疫细胞治疗产品的临床试验中，受试者入组时可能正在接受针对适应症或其他疾病的治疗：

如果受试者在临床试验期间需要暂停现有治疗、或改变现有治疗药物的剂量或给药频率，申请人应谨慎评估暂停或改变现有治疗可能导致受试者病情进展的风险，以及试验产品预期产生的临床获益。只有预期临床获益显著高于暂停或改变现有治疗的疾病进展风险时，才考虑采用该试验方法，同时有必要制定详细的补救治疗方案，避免延误或加重受试者的病情。

（3）应制定风险控制方案和处理不良反应。

细胞治疗产品的临床安全性受多重影响，不良反应的发生时间和严重性也与细胞在体内的存活、增殖和分布等特征密切相关。在临床试验方案中需根据产品特点，针对临床试验中可能出现的安全性风险，制定全面、可操作的风险控制方案，对具体风险的预防、监测、识别、诊断、处理和预后随访等进行详细描述。

（4）对研究者和操作人员进行必要培训，并进行程序记录。

当研究者和操作人员的临床经验和技能可能影响产品的安全性和有效性时，申请人应对研究者和操作人员培训、研究或熟练度水平规定最低要求，并对研究者和操作人员进行必要培训。还应制定详细的书面标准操作规程（SOP），并仔细记录给药过程和后续观察，以确保产品给药的安全性和一致性、以及识别研究者和操作人员对方案的依从性。

（5）应合理设计研究停止规则。

试验方案中建议包括研究停止规则。合理设计的停止规则允许研究者评估和解决在试验过程中识别的风险，确保受试者风险维持在合理水平。建议申办方建立数据监察委员会，在方案中规定数据监察委员会审核数据的时间点，并做出暂停、停止或继续研究的建议。

本文参考资料：

1.《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》2023

2.《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》2021

3.《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》2017