Nature子刊：模块化嵌合细胞因子受体，提高CAR-T治疗实体瘤效果

2023

12/04

生物世界

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这种模块化受体系统是一种改善当前CAR-T细胞治疗实体瘤效果的新方法，初步结果显示，在多个实体瘤模型系统中显示了下有希望的治疗效果。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CAR-T细胞疗法 ，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简单来说，就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物工程改造，使其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回病人体内，达到识别、杀死癌细胞的效果。

在过去的十多年里，CAR-T细胞疗法已经改变了肿瘤学领域，治疗了以前无法治愈的血液类癌症。2010年，Carl June 教授率先将CAR-T细胞疗法推进到人体临床试验，并成功“治愈”了多名白血病患者。2017年，FDA首次批准了CAR-T疗法上市，如今，已有6款CAR-T疗法获得FDA批准用于治疗白血病和淋巴瘤等血液类癌症，而我们国内也已有几款CAR-T细胞疗法获批上市。

CAR-T细胞疗法的成功应用，让许多在等待骨髓配型中绝望的癌症患者重新燃起了希望，也标志着细胞治疗时代的到来。但CAR-T细胞疗法在治疗占据癌症大多数的实体瘤方面效果不佳，并且还可能具有显著毒性副作用。

2023年11月30日，圣犹达儿童研究医院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上发表了题为：Modular chimeric cytokine receptors with leucine zippers enhance the antitumour activity of CAR T cells via JAK/STAT signalling 的研究论文。

该研究找到了一种增强CAR-T细胞治疗实体瘤效果的新方法，这种方法可能比注射细胞因子更有效、更安全。通过在CAR-T细胞中添加模块化嵌合细胞因子受体，可以提高其在多个实体瘤模型中的疗效。

CAR-T细胞是来自患者自身的免疫细胞，通过基因工程修饰以靶向和杀死癌细胞。而实体瘤会产生抗免疫信号并关闭CAR-T细胞，使治疗效果降低。为了解决这个问题，有将CAR-T细胞疗法与注射细胞因子结合起来，然而，这可能会导致严重的非预期毒性作用。

在这项研究中，研究团队只将细胞因子的亲免疫信号传递给CAR-T细胞，从而消除其全身毒性。研究团队使用两个 亮氨酸拉链 （leucine zipper）基序替换T细胞中异二聚体细胞因子受体的胞外域，提供了最佳的Janus激酶/信号转导和转录激活因子信号通路。作为一种模块化设计，亮氨酸拉链可以用于在效应免疫细胞中产生组成活性的细胞因子受体。

与传统CAR-T细胞相比，这些嵌合细胞因子受体，可以生成普通γ链受体、IL-10受体和IL-12受体，使CAR-T细胞能够在细胞因子饥饿状态下存活，而无需诱导自主细胞生长，并在慢性抗原暴露和人肿瘤异种移植小鼠模型中增强CAR-T细胞的效应功能。

论文第一作者 Matthew Bell 博士表示，我们设计了模块化嵌合细胞因子受体，并证明它们可以改善CAR-T细胞，这项技术有潜力改善CAR-T细胞治疗实体瘤和脑肿瘤的效果。该系统限制了细胞因子信号对工程细胞的影响，但反过来，这也减少了细胞因子相关毒性，并提供了这些CAR-T细胞在抑制性肿瘤微环境中有效发挥作用所需的信号。

论文通讯作者 Stephen Gottschalk 教授表示，这种模块化受体系统是一种改善当前CAR-T细胞治疗实体瘤效果的新方法，初步结果显示，在多个实体瘤模型系统中显示了下有希望的治疗效果。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-023-01143-w