前沿！焦虑障碍基因组学研究取得重要进展

近日，东南大学附属中大医院罗雄剑教授课题组在国际著名期刊《Nature Human Behaviour》发表题为“Genome-wide meta-analysis, functional genomics and integrative analyses implicate new risk genes and therapeutic targets for anxiety disorders”的研究成果。

中大医院罗雄剑教授为文章的通讯作者，新乡医学院李文强教授、中科院昆明动物研究所博士研究生陈蕊、新乡医学院冯来鹏和东南大学生命健康高等研究院党兴伦为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、云南省基础研究重点项目、云南省杰出青年项目以及河南省重大科技计划项目的资助。     

研究背景

据介绍，焦虑症是最常见的精神障碍之一，其特征是持续的、过度的焦虑和担忧。高患病率、高共病率和病程持久化使世界卫生组织（WHO）将焦虑症列为第九大与健康相关的致残因素。焦虑症具有中等的遗传力（30%-50%），表明遗传因素在其发病中具有重要作用。然而，目前我们对焦虑症的遗传基础知之甚少，其遗传风险因素在很大程度上仍不为人所知。事实上，目前仅仅只有少数几个焦虑症的风险基因被报道，严重阻碍了焦虑症的致病机理解析及潜在治疗药物的研发。    

研究简介

为了鉴别与焦虑症相关的风险变异和基因，罗雄剑课题组开展了一项大规模全基因组关联荟萃分析。通过利用74,973例病例和400,243例对照进行遗传分析，一共鉴定到14个达到全基因组范围内显著水平的风险基因座，其中10个风险基因座为本研究首次报道。这些新发现的风险基因座位于CNTNAP5、MAP2、RAB9BP1、BTN1A1、PRR16、PCLO、PTPRD、FARP1、CDH2和RAB27B基因附近。

GWAS荟萃分析的曼哈顿图

在遗传学结果的基础上，该研究进一步开展了功能基因组学研究和遗传精细定位（Fine-mapping）分析，从风险基因座中鉴别到系列具有生物学功能的潜在致病变异。同时，该研究还开展了系列多组学整合研究进行风险基因鉴定。转录组范围内的关联研究（TWAS）、表达数量性状基因座（eQTL）分析及共定位分析（Co-localization）鉴定到在焦虑症发生中具有重要作用的风险基因，包括RAB27B，CTNND1和AREL1等。进一步的蛋白组范围内的关联研究（PWAS）表明遗传风险变异可能通过调控RAB27B和CTNND1等蛋白表达介导焦虑障碍风险。通过对上述来自于不同层面的组学数据的系统整合分析，该研究鉴定到了多个在焦虑症发生中具有重要作用的风险基因，包括RAB27B和CTNND1等。最后，该研究对重要候选基因Ctnnd1（与人类CTNND1的大鼠同源基因）开展了动物实验以验证基于人类遗传研究发现的结果。动物模型结果表明Ctnnd1基因敲低影响了树突棘密度并导致小鼠出现焦虑样行为，揭示了CTNND1在焦虑症中的潜在作用，支持基于人类遗传学的发现。该项研究确定了新的焦虑障碍风险位点，并鉴定到了潜在的致病变异和基因，为理解焦虑障碍的遗传结构及潜在治疗靶点提供了重要见解。

文章链接:

https://www.nature.com/articles/s41562-023-01746-y 

小编团队

策划、审核 / 程守勤

编排  / 王倩

校对 / 张蓝予

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