作为疾病靶点的B细胞代谢和自噬

B细胞代谢和自噬在自身免疫性疾病中的失调为靶向这些过程的治疗提供了前景。传统的免疫抑制药物影响免疫代谢，而最近的研究重点是更具体地干扰代谢途径。也有研究认为，正在探索或被批准用于治疗自身免疫性疾病的药物，正因为其靶向B细胞免疫代谢或其调节因子因而产生了一定的效果。

BAFF水平升高见于自身免疫性疾病。暴露高水平的BAFF增强B细胞代谢能力，逃脱耐受性检查点。抑制这种失调信号传导的研究使得BAFF特异性单克隆抗体贝利尤单抗(Belimumab)被批准作为SLE的附加疗法。

过度活跃的mTORC1信号传导是自身免疫中T和B淋巴细胞的特征，可被雷帕霉素抑制。在SLE小鼠模型中，雷帕霉素可减轻病理，包括降低抗双链DNA抗体滴度。虽然其作用在很大程度上归因于T细胞的变化，但雷帕霉素可抑制B细胞中BAFF介导的mTORC1信号传导，从而限制增殖和生存。抑制mTORC1也导致自噬的诱导。虽然自身反应性B细胞似乎受益于一定程度的自噬上调，但自噬流增加可能不利于B细胞存活。

mTORC失调也是二甲双胍的靶点。二甲双胍用于2型糖尿病，可激活AMPK，因此可下调mTORC1活性。二甲双胍对狼疮样自身免疫小鼠的治疗有效。在降低TFH和TH17细胞数量的同时，二甲双胍抑制PC分化和GC形成，导致自身抗体水平降低。

虽然雷帕霉素和二甲双胍的一些治疗效果可能来自于靶向B细胞自噬，但这一过程受到P140肽(Rigerimod)的影响更明显。Rigerimod破坏了伴侣分子介导的自噬，可能影响了MHC -Ⅱ限制性内源性抗原向自身反应性T细胞的呈递。在小鼠中，Rigerimod可在不损害抗病毒免疫的情况下抑制自身免疫应答。

由于其有限的蛋白酶体能力和高水平的免疫球蛋白产生，PC对蛋白酶体抑制表现出非常敏感。在以自身抗体产生为特征的疾病中，蛋白酶体抑制已被研究作为一种潜在的治疗策略。针对蛋白酶体的研究主要集中在硼替佐米，硼替佐米最初被开发用于多发性骨髓瘤。在多发性骨髓瘤中，高免疫球蛋白生成量的B细胞对蛋白酶体抑制的易感性不成比例。自身免疫性疾病中自身反应性B细胞的高免疫球蛋白输出可能会提高对蛋白酶体抑制剂的敏感性。在狼疮小鼠模型中，硼替佐米减轻了自身抗体驱动的病理。在少量的人类参与者中，硼替佐米在治疗自身抗体驱动的疾病(如抗NMDA受体脑炎和SLE)方面显示出了希望。

虽然自我反应性B细胞的代谢和自噬表现出广阔前景，但在与这些靶点相关挑战也颇多。首先，在健康和疾病中都缺乏对B细胞功能的代谢调节的充分认识。此外，我们目前的大部分知识来自于对小鼠B细胞代谢的研究，而不是人类。该领域的一个关键目标是揭示细胞特异性代谢途径，这可能是更有选择性的靶向。同样，免疫细胞在其代谢可塑性以及因此对代谢途径抑制的抵抗力方面也有很大差异。然而，许多最常用的药物(如二甲双胍、他汀类药物和甲氨蝶呤)均靶向广泛活性代谢过程。这一观察结果提示，代谢抑制的耐受性比想象的要好。与以往一样，在治疗自身免疫时，必须避免过度免疫抑制，感染风险仍然是一个重要考虑因素。最后，自身免疫性疾病患者的特定代谢途径受到干扰的程度可能在个体之间存在显著差异。我们可能需要使用代谢组学生物标志物来识别可能对靶向代谢的治疗有应答的患者。

虽然代谢作为免疫功能的调节物出现的时间相对较晚，但很明显，它在生理状态和自身免疫中都具有深远的影响。可以说，在B细胞代谢和自噬被充分描述之前，人们已经努力利用这些过程进行治疗。然而，它们似乎确实提供了真正的翻译潜力。

虽然到目前为止，很多关注都集中在理解代谢调节因子(如mTORC1和AMPK)的作用上，但代谢本身及其对B细胞功能的影响需要更深入的研究。最后，研究B细胞和其他白细胞群之间的代谢相互作用是非常必要的。

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