非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌后

ALK融合基因

ALK融合基因是一种遗传异常，涉及人类基因组中的ALK基因（肺癌激酶基因）。在正常情况下，ALK基因对于大脑发育和其它功能是必要的，但在ALK融合基因中，ALK基因的一部分与另一个基因的一部分结合在一起，形成了一个新的基因，即融合基因。这种改变往往会使ALK基因变得异常活跃，导致细胞失去控制地增长。

在非小细胞肺癌，尽管ALK融合基因的发生率只有约3-7%，但由于非小细胞肺癌患者基数大，所以每年新发的ALK阳性病例数量仍然相当可观。自2011年首个专门针对这种基因变化的药物被批准以来，已经发展出了三代ALK抑制剂。这些药物对于抑制ALK融合基因的异常活动通常很有效，但长期使用可能会使肿瘤细胞适应药物，发展出抗药性，即药物不再有效。有时，非小细胞肺癌在药物压力下会变成另一种更难治疗的肺癌类型——小细胞肺癌。

一个病例

面对耐药性的威胁，医学界正在努力解决这一挑战，例如在这位52岁重烟民的病例中，我们可以看到耐药性如何在病程中发挥作用，并且对治疗决策产生影响。

这位52岁的男性因为持续三个月的咳嗽寻求医疗帮助，初诊时发现其左下肺叶存在可能的肺癌病变，并有往纵隔和淋巴结转移的迹象。经过活检和免疫组化检测，确认为具有神经内分泌分化倾向的浸润性低分化腺癌。遗传检测显示了多种突变，包括EML4-ALK融合。

治疗开始后，患者对阿来替尼治疗有积极反应，但随后出现的耐药性导致病情转化为带有ALK V1180L突变的小细胞肺癌。EP化疗的效果有限，并伴随显著副作用。然而，在开始服用劳拉替尼后，患者的肺部和颅内病变显著减少，治疗耐受良好，显著改善了生活质量。

（计算机断层扫描结果）

思考和讨论

从非小细胞肺癌变为小细胞肺癌是一个复杂的过程，非小细胞肺癌中的神经内分泌分化可能是导致小细胞肺癌转化的因素之一。在这个病例中，患者最初诊断为浸润性腺癌，具有神经内分泌分化特征。治疗后，非小细胞肺癌向小细胞肺癌的转化似乎在使用第二代ALK-TKI后更容易发生，这可能是由于肿瘤细胞承受更高的暴露压力，迫使细胞经历生物变化或组织学转化。

当肺癌从一个类型转变为另一个类型时，它可能会丢失或改变某些基因。在这个病例中，转化前观察到KRAS G12D、TP53、RB1和PIK3CA突变，而转化后识别到TP53和RB1突变。这些变化在肺癌变为小细胞类型时非常常见。

转化的小细胞肺癌通常表现为快速疾病进展，对治疗极具挑战性。目前，对于与ALK融合相关的小细胞肺癌转化还没有标准化的治疗策略。化疗是最常见的治疗选择，以依托泊苷联合铂类药物作为小细胞肺癌的一线治疗，广泛应用于转化的小细胞肺癌病例。此外，考虑到转化的小细胞肺癌中前期存在的突变，ALK抑制剂通常与化疗结合使用，或在化疗后作为维持治疗。

ALK抑制剂的选择既包括继续使用小细胞肺癌转化前的，也包括换用不同的ALK抑制剂。在这个病例中，患者在对第二代阿来替尼治疗产生耐药后，发生了小细胞肺癌转化，并且仍然检测到带有V1180L突变的ALK融合。患者接受劳拉替尼治疗后效果显著，可能归因于此时的小细胞肺癌仍然携带ALK基因驱动，而且先前的研究表明V1180L突变是对阿来替尼常见的耐药机制，而劳拉替尼对带有V1180L突变的ALK融合表现出敏感性。这表明，对于具有复杂耐药机制的患者，如同时出现小细胞肺癌转化和次级ALK突变，要及时进行再活检以明确分子特征。治疗决策应考虑组织学类型和分子特征，以有效延长患者生存。

参考文献：

Lingling X, Maoxi C, Wei Y, et al. Transformation of NSCLC to SCLC harboring EML4–ALK fusion with V1180L mutation after alectinib resistance and response to lorlatinib: A case report and literature review[J]. Lung Cancer, 2023, 186: 107415.