丁宝全团队开发基于DNA折纸的基因编辑系统，用于体内基因治疗

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 

CRISPR基因编辑 技术自问世以来，就表现出无可比拟的优势，并深刻改变了基因编辑领域乃至整个生命科学的研究模式。在原理上，以CRISPR-Cas9系统为例，Cas9蛋白在gRNA的引导下靶向与之互补的DNA双链并造成DNA双链断裂（DSB），从而在该基因位点造成插入或缺失突变。 以CRISPR-Cas9为代表的基因编辑技术，大大加速了基因治疗的发展，为许多原本无药可医的疑难疾病带来了巨大希望。但 如何获得有效且安全的基因编辑递送系统，是开发基因编辑疗法的关键。 近日，国家纳米科学中心丁宝全课题组在 Angew. Chem. Int. Ed. 期刊发表了题为：A DNA Origami-Based Gene Editing System for Efficient Gene Therapy in Vivo 的研究论文。 该研究开发了一种基于DNA折纸的DNA纳米机器，用于递送CRISPR-Cas9基因编辑系统， 用于在体内高效基因治疗。 DNA 作为遗传信息的载体，可基于碱基互补配对，经自组装形成具有特定尺寸和形貌的纳米结构。DNA纳米结构具有优异的结构可设计性和生物相容性，在可控装载和智能递送核酸和蛋白等生物大分子方面具有显著优势。 近年来，丁宝全课题组利用核酸纳米载体递送基因治疗药物取得了一系列进展，由此而发展的基于核酸化学修饰与可控自组装的药物递送系统有望为疾病的诊断和治疗提供新思路。 在新型药物递送系统的发展中，DNA纳米结构发挥了重要作用。 在这项研究中，研究团队提出利用DNA纳米机器递送基因编辑系统的概念。 将靶向性核酸适体 （aptamer） ，内涵体逃逸肽 （HA） 和富含PAM位点的核酸序列精确定位组装到同一个DNA折纸结构上。末端延伸的sgRNA和Cas9蛋白相结合所形成的基因编辑复合物，能够被高效地招募和组装到核酸纳米载体上。 在含有二硫键的核酸分子锁的作用下，成功组装得到基于DNA纳米机器的基因编辑递送系统。在核酸适体（aptamer）的精确引导下，该DNA纳米机器能够靶向识别并被内化进入肿瘤细胞，进而在内涵体逃逸肽（HA）和谷胱甘肽（GSH）的作用下，顺利打开DNA折纸结构，通过RNase H酶裂解释放sgRNA/Cas9复合物。 接下来，研究团队在小鼠模型上验证了该系统的效果，小鼠活体实验结果显示，基于DNA纳米机器的基因编辑递送系统表现出非常好的肿瘤靶向性和生物相容性，能够对活体肿瘤产生显著的基因编辑和治疗效果。 这种理性开发的基于DNA折纸的基因编辑系统，实现了对基因编辑系统的智能递送，为基因治疗的发展提供了一条新途径。 国家纳米科学中心与郑州大学联合培养的博士生唐挽涛为论文第一作者，国家纳米科学中心丁宝全研究员和刘建兵副研究员为共同通讯作者。 

论文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202315093