MAGE-A4：Afami-cel和ADP-A2M4CD8

在23.10.2023 ESMO年度大会上，Adaptimmune的Victor Moreno Garcia博士公布了ADP-A2M4CD8的1期SURPASS临床试验（NCT04044859）的临床和转化数据。

ADP-A2M4CD8是一种针对黑色素瘤相关抗原A4（MAGE-A4）的TCR-T细胞疗法，用CD8α共受体修饰，用于治疗符合HLA-A*02的患者(pts)，这些患者患有不可切除的/转移性实体瘤。ADP-A2M4CD8单一疗法在正在进行的1期SURPASS试验中显示出了可接受的benefit-to-risk概况和令人鼓舞的抗肿瘤活性。然而，抑制免疫抑制通路可能会改善抗肿瘤反应；因此，新的SURPASS队列包括ADP-A2M4CD8联合nivolumab或pembrolizumab。报告了接受单一治疗和nivolumab单抗联合治疗的患者的数据。

ADP-A2M4CD8 SPEAR T细胞与工程MAGE-A4c1032 TCR共表达CD8α TCR的安全性和有效性。为了提高CD4+T细胞的效力，在ADP-A2M4CD8中通过基因工程将CD8α共受体与TCR结合起来。这是为了增加TCR结合亲和力，并增强工程的CD4+T细胞对MAGE-A4+肿瘤的多功能反应，目的是实现：更大的CD4+细胞的细胞毒功能、改善与抗原提呈细胞的串扰、增强更广泛免疫系统的参与。提高效力和功能旨在产生有效和持久的抗肿瘤活性

T细胞通过白细胞分离获得，用携带TCR和CD8α共受体基因的慢病毒载体转导，体外扩增，在淋巴去除化疗后回输回pt。淋巴净化方案：氟达拉滨(30 mg/m^2/day，for 4 days)和环磷酰胺(600 mg/m^2/day，for 3 days)。约在注射ADP-A2M4CD8四周后，一部分pts患者也每4周接受nivolumab单抗480mg治疗，直到出现不可接受的毒性/疾病进展。主要目标和次要目标分别是安全性和抗肿瘤活性。

截至2023年3月9日，51例以黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃食道癌、头颈部癌或尿路上皮癌为主的患者接受了1.02-9.95 x 10^9 ADP-A2M4CD8 T细胞移植。既往治疗的中位数(范围)为3 (1-8)，MAGE-A4表达的H评分为250 (90-300)。与T细胞治疗相关的4种最常见的不良反应是：细胞因子释放综合征（CRS）38例(74.5%)，≥3级7例(13.7%)，中性粒细胞减少症(27.5%)，发热和乏力(各21.6%)。CRS是可耐受的，必要时可使用tocilizumab和皮质类固醇进行治疗。45例单一治疗患者的RECIST v1.1总有效率为35.6%（2例完全缓解[CR]，14例部分缓解[PR]）。中位有效时间为20.79周(95%CI: 11.6, 30.9)。26例卵巢癌、尿路上皮癌和头颈癌的单一治疗组患者中有13个临床反应，有效率为50%。在分配给nivolumab联合组(n=6)的患者中，有1例PR，3例病情稳定，2例不能评估(2例患者没有接受nivolumab治疗，也没有基线后RECIST评估)。将提供2023年8月之前治疗的其他pts的数据。

ESMO 2023数据，截止2023年8月14日

ADP-A2M4CD8继续显示出可接受的benefit-to-risk的概况，包括在接受nivolumab联合治疗的患者中。

SURPASS试验的临床调查员、ESMO讲演者Dr. Victor Moreno说：“SURPASS研究的发现代表了实体肿瘤细胞治疗领域的一个开创性里程碑。第一次，针对MAGE-A4的改良T细胞的利用在包括头颈、尿路上皮和卵巢癌在内的各种疾病中显示出显著的疗效。这些结果使我们有信心实体肿瘤的细胞治疗领域在未来几年将继续向前发展。”

Adaptimmune公司首席医疗官Dr. Elliot Norry说：“晚期实体肿瘤的管理仍然是一个巨大的挑战，因为目前的护理治疗标准往往疗效有限，对患者、医疗保健提供者和护理人员来说可能是一个巨大的负担。我们很高兴看到ADP-A2M4CD8在接受过广泛先前治疗的晚期肿瘤患者中有希望的反应和安全性结果。基于到目前为止在1期SURPASS试验中的明确疗效信号，我们渴望现在专注于早期治疗路线中的头颈部和膀胱癌队列，以及2期SURPASS-3卵巢癌试验。” 2期SURPASS-3旨在评估ADP-A2M4CD8 TCR T细胞疗法单独或与nivolumab联合治疗复发或转移性铂耐药卵巢癌(PROC)的疗效。SUPASS-3试验将治疗多达66名随机接受ADP-A2M4CD8治疗的患者。

靶向MAGE-A4抗原的Afami-cel和ADP-A2M4CD8 TCR-T

新的ADP-A2M4CD8特异性亚群具有明显较低的细胞毒性基因表达谱

Adaptimmune公司除了ADP-A2M4CD8外，还有一款靶向MAGE-A4抗原的TCR-T细胞疗法Afami-cel（ADP-A2M4），两种疗法主要有两点不同：① ADP-A2M4CD8在Afami-cel的基础上加了CD8α同源二聚体；② 指征不同，Afami-cel指征MAGE-A4阳性的肉瘤，ADP-A2M4CD8则对准MAGE-4阳性率较高的其他实体瘤如非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌、胃食管癌和膀胱癌。

Afami-cel用于治疗滑膜肉瘤(SS)和黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCLS)，已经完成Ⅲ期临床试验。Afami-cel BLA提交的第1部分和第2部分已完成，最终的CMC模块（第3部分）正在完成。Afami-cel计划于 2023 年第四季度完成 BLA 提交。 这一BLA得到了来自SPEARHEAD-1队列1的数据的支持，该数据达到了其疗效的主要终点。其afami-cel已获得FDA的再生医学先进疗法 (RMAT) 认定，用于治疗滑膜肉瘤。

Afami-cel在2023年6月ASCO的数据：

在SPEARHEAD-1试验中，患者在单剂量afami-cel后，ORR 38.6%，中位缓解持续时间约为12个月。中位总生存期(mOS)约为17个月。获得RECIST缓解的患者的12个月OS概率为90%，24个月OS概率为70%，而缓解者的mOS尚未达到。对于mOS<12个月的晚期滑膜肉瘤，在二线治疗和治疗之外的历史结果较差。

SPEARHEAD-1试验设计

总体上滑膜肉瘤患者的OS，以及通过独立审查在应答者和无应答者中的比较

ASGCT 26thAnnual Meeting May 18, 2023.

Safety and Efficacy From the SURPASS Trial With ADP-A2M4CD8, a SPEAR T-cell Therapy Incorporating a CD8α Co-receptor and an Affinity Optimized TCR Targeting MAGE-A4.

The SPEARHEAD-1 Trial of Afamitresgene Autoleucel(“Afami-cel" [Formerly ADP A2M4]): Analysis of Overall Survival in Advanced Synovial Sarcoma. June 2–6, 2023.

1019O - Clinical and translational data from the phase I SURPASS trial of ADP-A2M4CD8 T cell receptor (TCR) T cell therapy alone or combined with nivolumab in solid tumors. Mon, 23.10.2023

Next-Generation TCR T-cell Therapy (ADP-A2M4CD8) Demonstrates Strong Efficacy in a Broad Range of Solid Tumors; Adaptimmune Presents Data Update from its SURPASS trial at ESMO.