PET/CT诊断结节性硬化症

病史摘要：

青年男性，29岁，上腹部间歇性隐痛6年，近期加重，CT发现双肾多发结节并右肾肿块。

检查所见：

图1 右肾下极不规则等低混杂密度肿块，密度不均，FDG代谢未见明显增高；

图2 部分颅骨、右侧下颌骨、双侧部分肋骨、脊柱多椎体及其部分附件、双侧髂骨散在斑片结节状高密度灶（右侧下颌骨为甚），FDG摄取未见增高；

图3 双侧脑室内室管膜下散在高密度斑点影，FDG代谢未见明显增高；

图4 双肺见散在数枚磨玻璃密度微小结节及薄壁空洞结节，FDG代谢未见明显增高；

上腹部多模态：右肾下极不规则软组织肿块，大小约为8.5cm×6.4cm×5.7cm，T1WI等信号，T2WI稍低信号为主，DWI稍高信号，ADC低信号，呈不均匀低强化表现；d图显示双肾多发脂肪信号结节，部分轻度强化。

检查所见：

1 右肾下极不规则软组织肿块，大小约为8.5cm×6.4cm×5.7cm，T1WI等信号，T2WI稍低信号为主，DWI稍高信号，ADC低信号，呈不均匀低强化表现，FDG代谢轻度增高，延迟显像未见变化，提示错构瘤恶变可能性大，请结合病理。

2 双肾等低度密度结节伴内散在斑点状脂肪信号，部分轻度强化，FDG代谢未见增高，提示良性病变（错构瘤）可能性大。

3 ①部分颅骨、右侧下颌骨、双侧部分肋骨、脊柱多椎体及其部分附件、双侧髂骨散在斑片结节状高密度灶（右侧下颌骨为甚），FDG摄取未见增高；②双肺散在大小不等微小结节（右肺为多），直径0.3cm-0.6cm，部分呈磨玻璃结节，FDG摄取均未见增高。③双侧脑室室管膜下点状高密度，FDG代谢未见增高。

穿刺病理：

电话随诊：家属自诉右肾巨大肿块穿刺结果为肾血管平滑肌脂肪瘤，综合考虑结节性硬化症。

讨 论

一、概述

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种罕见的多系统受累的常染色体显性遗传病，由于抑癌基因TSC1或TSC2的缺失、重排和失活突变所导致。

TSC发病率约为1/1.2万至1/0.6万，2/3为散发，1/3具有家族史，男女比例为（2-3）：1，主要表现为多个器官系统的良性错构瘤。皮肤、脑、眼睛、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多部位器官发生良性错构瘤。主要表现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状；约1/3成年女性患者出现肺部淋巴管肌瘤病（LAM）。

二、临床表现

患者症状和严重程度各不相同，常见的临床表现为癫痫、智力低下及面部血管纤维瘤（Vogt三联征）。

TSC常表现为多系统受累，其发生发展有一定的阶段性。在胎儿/新生儿期可以出现心脏横纹肌瘤，大部分可自发消退；出生后数月就可出现癫痫症状和皮肤症状；随着年龄的增大，出现肾血管平滑肌脂肪瘤和全身其他部位的肿瘤性病变；成年女性肺部容易出现肺部LAM。脑部病变主要包括脑皮质结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤和室管膜下结节等。皮肤病变包括出生后可见的白斑，逐渐生长的面部血管纤维瘤、鲨革斑、甲周纤维瘤及前额斑块等；高达90％的TSC患者有肾脏血管平滑肌脂肪瘤；约50％患者病变累及视网膜，但很少影响视力；约35％女性患者肺部出现LAM；其他如肝脏、胰腺、消化道、骨骼也可以受累，但一般症状较轻。TSC的核心受累器官包括神经系统、皮肤、肾脏和肺脏。

三、诊断标准

1998年首届国际结节性硬化症共识大会修订诊断标准，该标准以临床诊断为主，迅速获得广泛认可和临床应用。2012年第2届国际结节性硬化症共识大会再次修订诊断标准，增加基因诊断，并且指出基因诊断可以作为独立的诊断标准。

（1）基因诊断标准：基因检测发现TSC1 或TSC2 基因致病性突变即明确诊断为结节性硬化症，其中，致病性突变系指明显降低TSC1或TSC2蛋白功能（如无义突变）、抑制蛋白合成（如大片段缺失），或经功能检测证实影响蛋白功能的错义突变；其他对功能影响不明确的TSC1 或TSC2 基因突变不能诊断结节性硬化症。有10%~25%的患者经常规基因检测未能检出基因突变，不能排除结节性硬化症的诊断，但与符合临床诊断标准的结节性硬化症不冲突。

（2）临床诊断标准，见表114-1。

四、影像学表现

脑内表现：

①大脑皮质和皮质下结节

脑回增宽且坚硬，病变部呈白色，最常见于额叶，其次枕叶，偶发于小脑皮质；结节主要由巨细胞组成，其中一些细胞类似星形细胞，致密的原纤维的神经胶原增生可在结节中发现，钙化灶少见。

②脑白质放射状移行束

脑白质放射状移行束代表异位的神经胶质和神经元细胞从脑室至大脑皮质的移行路径，有时可以看到延伸到皮质和皮质下结节。见于80%以上的结节性硬化患者。它们常出现在两侧额叶的脑白质中，特征性的表现为从脑室周白质到大脑皮质的T2高信号和T1等信号到低信号的细直束。增强扫描少见强化。

③室管膜下多发结节

最常见，位于室管膜下，向脑室内生长，使室管膜上抬，但和邻近的室管膜相连，在组织学上常为大的星形细胞类型，常发生钙化。CT上可表现为典型的烛泪征。T1WI呈等或稍低信号，在T2WI和FLAIR呈高信号，增强扫描可见强化。

④室管膜下巨细胞星形细胞瘤

发生率为1.7%-10%，瘤起源于室管膜巨大星形细胞，WHO I 级肿瘤，好发于孟氏孔附近，易产生阻塞性脑积水，通常有钙化，血管可以扩张很大，而其他脑内肿瘤很少有这些特征。如果出现临床症状，可行手术切除。肿瘤边界清楚，分叶状，CT常呈混杂高密度，可有钙化；MRI检查T1WI呈等低信号，T2WI混杂高信号；增强扫描明显不均匀强化。

肺内表现：

肺淋巴管肌瘤病，常见于育龄女性患者，是结缔组织、平滑肌及血管过度生长形成网状结节与多发性小囊性变，CT主要表现为双肺薄壁囊肿及多发非钙化结节灶，周围可见正常肺实质。可出现气短、咳嗽等肺心病、自发性气胸的表现。乳糜胸水为特征性表现。疾病过程缓慢进展，最终导致呼吸衰竭，需要肺移植。

肾内表现：

①肾错构瘤

肾错构瘤是常见的良性肿瘤，由不同数量的脂肪、平滑肌和血管构成，出现于80%的结节性硬化患者。多在5岁后开始出现，肾脏病变随着年龄的增长发病率升高。结节性硬化引起的典型的肾错构瘤典型见于年轻患者，常常是双侧、多发。大多数的肾错构瘤是无症状的，部分患者可以表现为胁腹痛、血尿、出血或触痛的腹部肿块。肾错构瘤是结节性硬化患者中发病率和死亡率第二常见的原因。直径4cm以上的错构瘤和瘤体内5mm以上的微动脉瘤破裂或出血的风险增加，可行切除治疗。小于4cm的肿瘤可适当随访。

②肾囊肿

结节性硬化患者中肾囊肿通常多发，是第二常见的肾脏表现。据估计见于18-53%的患者，有发生于幼儿的倾向，通常没有症状。囊肿随着时间大小和数目增加，肾脏增大，外观圆凸。

③肾癌

结节性硬化患者中，肾细胞癌的发病率很低（2-3%），生长较缓慢。结节性硬化患者中肾癌的平均发病年龄是28岁，要比普通人群年轻25岁。病理类型主要是透明细胞癌，但乳头状和嫌色细胞癌文献中也有报道。

心脏表现：

心脏横纹肌瘤

这种肿瘤发生于70%的患者，是胎儿和新生儿结节性硬化的主要特征。心脏横纹肌瘤可以是孤立的或多发的，直径在3-25mm之间，多位于左心室。超声检查表现为室间隔边缘清楚的高回声肿块。心脏横纹肌瘤T1WI呈等信号的，T2WI呈高信号。该肿瘤一般在新生儿期最大，随年龄增大而缩小至消失，可引起心力衰竭，是本病婴儿期最重要的死亡原因，产前超声最早能在妊娠22周时发现肿瘤，提示患TSC的可能为50%。另外，心脏含脂肪占位同时有肾脏错构瘤的患者，心脏含脂病灶很可能是错构瘤， 这也可能是结节性硬化的特征之一。

肝脏表现：

肝脏血管平滑肌脂肪瘤较少见。可以单发，也可以多发，并发结节性硬化多为青年人。估计16-24%结节性硬化患者患有肝脏血管平滑肌脂肪瘤。反过来，仅5.8%肝脏血管平滑肌脂肪瘤与结节性硬化相关。这种病变大多数无症状，但是患者可以出现腹痛或腹部肿块。建议大于4cm的肝脏血管平滑肌脂肪瘤密切随访或切除，因为有潜在破裂的风险。

骨的表现：

骨的表现多样，包括局灶性硬化、骨囊肿和骨膜新骨形成。骨质硬化，颅骨硬化症最为常见，亦好发于指、趾骨，为骨小梁增生所致；骨囊肿最常见于手和足的指（趾）骨。可见脊柱裂和多趾（指）畸形。

皮肤表现：

①色素脱失斑脱色斑，亦称作灰斑病，是最常见的皮肤表现，出现于90%以上的结节性硬化患者。这种皮损通常于婴幼儿期或者儿童早期，表现为树叶形、卵圆形或不规则形色素脱失斑，在紫外灯下观察尤为明显，见于四肢及躯干。

②面部血管纤维瘤，以前称作皮脂腺瘤，可以在75%的结节性硬化患者中见到，表现为淡红色丘疹，典型的以蝶形或面颊分布，按之稍褪色。90%在4岁前出现，随年龄增长而增大，很少累及上唇。

③鲨革斑鲨革斑通常表现为腰骶部的局部皮肤多砾石样似革质增厚，略高出正常皮肤，呈灰褐色或微棕色斑块。目前见于大约50%的患者。

④指（趾）甲纤维瘤，20%患者可表现甲床下纤维瘤，又称Kerosene肿瘤，自指（趾）甲沟处长出，表现为指（趾）甲下小的肉质瘤，趾甲常见，多见于青春期，可为本病唯一皮损。其中3个以上的色素脱失斑和甲床下纤维瘤是本病最特征的皮损。

口腔表现：

①口腔纤维瘤，硬化性结节症患者口腔黏膜的特征性病变，最常见于上颌牙龈的前段、颊粘膜和舌粘膜背。

②牙釉质点状凹陷，硬化性结节症患者中牙齿的特征性病变。

眼睛表现：

多发视网膜错构瘤进展缓慢，无明显临床症状，很少影响视力。

五、PET/CT检查总结

本例患者具有典型的颅内病变合并双肺、肾脏、骨骼等多器官受累，符合TSC表现。

常规的影像学方法大多以局部为主，而PET/CT作为一种常规全身检查，有利于临床医师将多个不典型的影像学表现联系在一起，对病情进行综合分析，进一步给予更为准确的临床分期。除此之外，有研究表明，PET/CT能通过葡萄糖的代谢情况有效提示患者是否合并恶性肿瘤或炎性病灶，从而避免延误治疗。本例患者多处骨骼表现为斑片状密度增高影，需与骨转移相鉴别。通常肿瘤成骨性骨转移多表现为骨松质内片状、结节状或团块状高密度影，与TSC相关骨硬化结节相似，但骨转移灶多大小不一且伴糖代谢异常增高，PET/CT显像中常可寻及原发灶，患者多伴有疼痛。而TSC相关骨硬化结节常常不引起临床症状，且18F-FDG无明显异常摄取。同时，本例患者联合颅脑MRI检查，18F-FDG PET/CT检查对其颅内病灶的发现及准确诊断提供了重要参考。

整体来看，TSC是一种累及全身多器官的综合性疾病，影像学表现非常具有特征性，诊断时仍需将病史、临床表现及多系统的影像学表现紧密相联系，从中提炼出诊断的关键线索。

PET/CT作为一种分子影像学全身检查，兼具PET与CT两项检查的优势，不仅能获得CT解剖影像，还能为TSC的明确诊断提供精准的功能学信息。诊断TSC等全身性疾病较传统影像学检查有独特的优势，并可以发现一些传统影像学难以发现的的病灶，对于疾病的随访及疗效评价有不可替代的作用。

参考文献：

[1] Northrup H, Krueger D A, International Tuberous Sclerosis Complex Consensus G. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 Iinternational Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference[J]. Pediatr Neurol, 2013, 49(4): 243-254.

[2] Roach E S. Applying the Lessons of Tuberous Sclerosis: The 2015 Hower Award Lecture[J]. Pediatr Neurol, 2016, 63: 6-22.

[3] Uysal S P, Sahin M. Tuberous sclerosis: a review of the past, present, and future[J]. Turk J Med Sci, 2020, 50(SI-2): 1665-1676.

[4] Salussolia C L, Klonowska K, Kwiatkowski D J, Sahin M. Genetic Etiologies, Diagnosis, and Treatment of Tuberous Sclerosis Complex[J]. Annu Rev Genomics Hum Genet, 2019, 20: 217-240.