恒瑞PARP1抑制剂出海带来的思考

10月底恒瑞和默克首付款1.6亿欧，总金额14亿欧的大交易刷爆各大公众号和朋友圈。交易主要包括恒瑞自主研发的PARP1抑制剂HRS-1167和Claudin-18.2抗体偶联药物（ADC）SHR-A1904。交易并未透露小分子和大分子首付款的分配比例，以当前ADC火爆的出海来看，SHR-A1904应该会有更高的占比。

图1 智慧芽药物交易库搜索HRS-1167

创新药出海通常有两种模式，自营模式或将产品的临床推进和商业化权益授权给其他制药公司，并获得里程碑付款和一定比例的销售分成，即BD模式。考虑正在进行临床试验的项目有一定失败风险，通常把BD合作首付款金额作为排序的重要依据。

表1 恒瑞医药lisence out 项目一览 

在此之前，恒瑞的几个出海项目分别有SHR0302、SHR1459、阿帕替尼、卡瑞丽珠单抗、吡咯替尼以及SHR1701等。而小分子出海首付款最多的是今年2月份恒瑞lisence Out的EZH2抑制剂SHR2254，首付款达到了1100万美元，SHR2254毕竟已处于临床I/II期，首付款自然不会低。SHR2254治疗的适应症包括：B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、前列腺癌和实体瘤等。

这次直接将首付款记录提升到1.6亿欧，对恒瑞来说具有里程碑意义。那么作为局外人，我们能从中得到哪些启发呢。笔者仅聊一点PARP1抑制剂带来的启发。

在智慧芽新药情报库中搜索HRS-1167，能得到如下相关信息。HRS-1167是小分子化药物，其靶点为PARP1。PARP1是一种与DNA修复和细胞凋亡相关的蛋白质，其在肿瘤发展中起着重要的作用。因此，HRS-1167被广泛应用于肿瘤治疗领域。

图2 HRS-1167单药用于评估对晚期实体瘤的有效性和安全性

目前，HRS-1167正在进行针对实体瘤的临床1期研究。实体瘤是一种常见的肿瘤类型，包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌等。通过针对PARP1的作用，HRS-1167可能能够干扰肿瘤细胞的DNA修复机制，从而导致肿瘤细胞的死亡或抑制其生长。随着进一步的研究和临床试验的进行，HRS-1167有望为肿瘤患者提供一种新的治疗选择。

图3 与HRS-1167关联的两组专利

如图3，搜索HRS-1167，在智慧芽数据库中找到两组恒瑞申请的专利，分别是CN115403595A和WO2022247816A1。WO专利还有台湾同族专利TW202313630A，这些专利保护的药物均可能包含HRS-1167。

如图4所示，2021年5月24日和27日，恒瑞分别发起两项专利的临时申请，并获得相应专利分子通式和化合物的优先权。哪篇专利更重要，基本也是一目了然。笔者以为HRS-1167为WO2022247816A1中的实施例2结构的可能性较大。

WO专利中的实施例2化合物显著抑制重组PARP1活性(IC50 = 11 nM)，其选择性优于重组PARP2 (IC50 = 1779 nM)。在细胞滴度-glo检测中，它对人乳腺MDA-MB-436和BRCA2敲除的结肠癌DLD-1癌细胞(IC50分别为1和2.5 nM)显示出抗增殖活性，对野生型DLD-1癌细胞(IC50大于250 nM)无显著活性。

WO2022247816A1包含了10个实施例以及相对应的异构体。CN115403595A则包含了4个实施例和相关异构体。

图4 恒瑞两篇专利和可能的lead分子结构

这两篇专利均是对阿斯利康的PARP1抑制剂AZD5305的fast follow，恒瑞再次用最小的成本（14个实施例的合成），实现了利益的最大化。也不得不感慨AZ在PARP抑制剂上研发实力的强大，AZ还有另外一款入脑的PARP1选择性抑制剂AZD9574（2022年ACS春季会议首次披露结构），相信恒瑞应该也有布局。

图5 AZD9574的结构

如图6为AZD5305的结构和部分体内数据。AZD5305的体内临床前PK特征在小鼠、大鼠、犬和食蟹猴中进行了测定。化合物AZD5305的CLp非常低，分别为0.23、1.1、0.33和0.84mL/min/kg，小鼠、大鼠、犬、猴的稳态分布体积(Vss)为0.17，0.38、0.30、0.38L/kg。血浆半衰期分别为8.0、4.6、10和7.1h。AZD5305的口服生物利用度在所有物种中都很高，与低的肝脏清除率和高的吸收比例一致。比较低的未结合清除率，加上高活性，预计体内有效剂量可以降低。

图6 AZD5305的优化和部分体内数据

但是目前临床试验并未透露AZD5305的剂量，2023年7月份更新的临床登记信息只有两项：NCT05938270和NCT05797168。其中NCT05797168是AZD5335作为单一疗法和联合抗癌药物治疗实体瘤患者的I/IIa期研究，AZD5335是阿斯利康的一款FRα ADC药物，AZD5305作为联用药物。NCT05938270也涉及到与达罗卢胺的联合用药。

并且，专利WO2023089527中包含了AZD5305与TROP-2的ADC药物DS-1062联用抗肿瘤效果的实施例。专利WO2022074617则是AZD5305和DS8201联用的介绍。在AZ公开的管线中AZD5305似乎也并未给予足够的重视。

总结

根据前面的分析，HRS-1167比较可能的结构是WO2022247816A1中实施例2的分子结构。这个分子和AZD5305结构的区别也仅仅是接了一个6元氧环，并拆分得到其中之一的异构体。而专利披露的一些临床前数据表明，这一系列大概率是和AZD5305比具有潜在的优势。

这种设计策略并不少见，比如劲方医药转让给信达的KRAS抑制剂。不过，临床前的优势是否能顺利的转化为临床优势始终充满了未知。

恒瑞的大金额首付款出海不仅给老牌药企、Biopharm树立了标杆，也给biotech树立了榜样，临床前不能以3000万美金以上首付款出海的biotech或许都该思考一下生存危机了。

参考资料：

1.九尾灵狐，谁能接班奥拉帕利？智慧芽新药科讯.

2.智慧芽新药情报库/专利数据库.