早期肺癌辅助/新辅助靶向治疗新征途

每年的11月是“全球肺癌宣传月”，这是国际肺癌研究协会（IASLC）在2001年11月发起的一项全球性倡议，目的是呼吁世界各国重视肺癌的预防，提高人们对肺癌的防癌、抗癌意识，普及肺癌的规范化诊疗知识。早期NSCLC患者可以通过手术治疗，但仍有部分患者在术后会复发转移，因此靶向、免疫治疗关口前移、应用于早期可手术患者成为了近年来的研究热点。本篇将盘点早期肺癌的靶向治疗。

EVAN研究：开启术后辅助靶向治疗的大门

EVAN是一项由中国学者牵头的随机对照II期临床试验，旨在评估厄洛替尼术后辅助与化疗用于IIIA期EGFR阳性可切除NSCLC患者的有效性和安全性。

截至2020年底，历经10年的EVAN研究最终完成，数据显示，靶向组与化疗组比较、中位生存时间分别为84.2个月和61.1个月，5年生存率分别为84.8%和51.1%。与化疗方案相比，术后辅助靶向治疗显著改善了IIIA期EGFR阳性非小细胞肺癌患者的生存时间和5年无病生存率，五年生存率提升了33%，已经达到既往Ⅰ期非小细胞肺癌患者的术后总生存数据。

EVAN研究首次证实了术后辅助靶向治疗能够安全有效地提高IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌患者5年无病生存率，为肺癌患者术后辅助靶向治疗的应用提供更加充分的证据。

ADAURA研究：奥希替尼辅助治疗的5年生存率高达88%

在今年ASCO大会上，吴一龙教授团队公布了ADAURA研究结果。该研究纳入682名手术切除的EGFR阳性IB-IIIA期患者，随机分配至奥希替尼组或安慰剂组，为期3年。最新数据显示，全体人群中奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS分别为65.8个月和28.1个月（HR=0.27, 95%CI 0.21-0.34）。

数据显示，对于ⅠB-ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者，奥希替尼辅助治疗的5年生存率高达88%，死亡风险较安慰剂组下降51%（HR=0.49，P＜0.0001）。

从安全性数据上来看，延长随访后，奥希替尼的安全性与ADAURA研究初步分析一致，≥3级不良反应发生率为23%。

ALINA研究：阿来替尼术后辅助治疗显著降低了76%的术后复发或死亡风险

在近期召开的ESMO大会上，ALINA研究成为全球首个且是目前唯一一个ALK+NSCLC患者术后辅助治疗显示出无病生存期（DFS）获益的Ⅲ期临床研究，备受世人瞩目。

根据主要研究结果，在完全切除的IB至IIIA期ALK阳性NSCLC患者中，使用阿来替尼观察到DFS具有统计学意义和临床意义的改善。在此患者群体中，与铂类化疗相比，阿来替尼将疾病复发或死亡的风险降低了76%（HR，0.24；95% CI，0.13-0.43；P <0.0001）。研究人员还观察到ALK阳性NSCLC患者的中枢神经系统DFS出现了具有临床意义的改善（HR，0.22；95% CI，0.08-0.58）。这是第一个也是唯一一个证明早期ALK阳性且已切除的NSCLC的DFS显着改善的数据。在进行本分析时，OS数据尚不成熟。

就安全性而言，接受阿来替尼治疗的患者中有30%出现3级或4级不良事件(AE)，而接受化疗的患者则为31%。任一治疗组均没有患者出现5级AE。此外，在该研究的阿来替尼组与化疗组中，分别有5.5%和12.5%的患者因AE而停止治疗。

NEOS研究：夯实奥希替尼新辅助治疗

NEOS是一项前瞻性、多中心、单组研究，旨在评估新辅助奥希替尼在EGFR突变可切除局部晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。纳入具有可测量的IIA-IIIB (T3-4 N2) 期肺腺癌和EGFR外显子19和/或21突变的患者，每天一次口服奥希替尼80mg，持续六周，然后进行手术切除。主要终点是根据实体瘤反应评估标准1.1版评估的客观反应率 (ORR)。

2018年10月17日至2021年6月8日期间，对88名患者进行了资格筛选。40名患者入组并接受新辅助奥希替尼治疗。在完成6周奥希替尼治疗的38名患者中，ORR为71.1%（27/38）（95% CI：55.2%-83.0%），疾病控制率（DCR）为100%。在外科手术中，高达71.1%的ORR意味着能够明显缩小肿瘤体积、提高R0切除率。

接受新辅助奥希替尼治疗的个体患者的目标病变相对于基线的术前最佳变化的瀑布图。

32例患者接受了手术，其中30例(93.8%)成功进行了R0切除。此外，28名病理可评估参与者中有10.7%（95% CI：3.7%-27.2%）获得了主要病理缓解，其中1名（3.6%）获得了病理完全缓解；46.4% (13/28) 的参与者的病理反应≥50%。

40名患者中有30名(75.0%)在新辅助治疗期间出现了治疗相关不良事件，3名(7.5%)出现了3级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良事件是皮疹 (n=20 [50 %]）、腹泻（n=12 [30%]）和口腔溃疡（n=12 [30%]）。

本研究中的新辅助奥希替尼表现出高ORR (71.1%)，优于第一代或第二代EGFR TKI在EGFR突变NSCLC患者的新辅助环境中的结果，并且R0切除率（93.8%）在数值上也高于一、二代TKI研究及化疗或化放疗。考虑到奥希替尼的良好耐受性，新辅助EGFR TKI的常见治疗持续时间可能会延长至9周，以获得更多的临床效益。

EMERGING-CTONG 1103：探索III期肺癌新辅助

EMERGING-CTONG 1103是一项II期、随机对照试验，旨在比较厄洛替尼与吉西他滨联合顺铂（GC 化疗）作为IIIA-N2期非小细胞肺癌患者的新辅助治疗的疗效。

在筛选的386名患者中，72名被随机分配到治疗组（意向治疗人群），71名被纳入安全性分析（一名患者在治疗前退出）。厄洛替尼新辅助化疗与GC化疗的ORR分别为54.1%和34.3%。两组均未发现病理学完全缓解。厄洛替尼组31名患者中和GC化疗组23名患者中分别有3名(9.7%）和0名患者有主要病理反应。厄洛替尼（21.5个月）与 GC 化疗（11.4个月）相比，中位PFS明显更长。观察到的不良事件反映了两种治疗中最常见的不良事件。

瀑布图突出显示(A)厄洛替尼组和(B)吉西他滨加顺铂组中每种反应的程度和数量。

与GC化疗相比，新辅助厄洛替尼的ORR在数值上更高，但差异不显着。未达到主要终点，但达到了次要终点。与GC化疗相比，接受新辅助厄洛替尼治疗的IIIA-N2 EGFRm NSCLC患者的PFS显著延长。

ASCENT研究：MPR率70%

Ascent研究是一项探索阿法替尼联合标准新辅助治疗疗效的II期试验，研究纳入EGFRm IIIA/B期NSCLC患者。受试者首先接受2个月阿法替尼治疗，后接受同步放化疗。主要结果是新辅助阿法替尼的ORR。

阿法替尼新辅助治疗后的ORR为11/19（58%；95% CI，33-80%）。1名最初被认为无法手术的患者根据对新辅助阿法替尼的反应成为手术候选者；2名接受新辅助阿法替尼治疗的患者出现疾病进展或明确现阶段为IV期，停止了治疗。在接受切除术（全部通过肺叶切除术）的10名患者中，MPR率为70%。

SAKULA 研究：客观临床反应率100%

SAKULA是一项多中心单臂II期研究，旨在评估在ALK阳性可切除局部晚期(LA) NSCLC患者中使用塞瑞替尼进行新辅助治疗后进行手术的疗效和安全性。

7名患者中有6名按计划完成了三个周期的塞瑞替尼新辅助治疗，71%(n=5)的患者需要调整剂量。一名患者因肝炎退出研究。客观临床反应率为100%。手术切除6例，完全（R0）切除5例。在7名可评估患者中，mpRR为 57%（95% CI，18-90）；4例患者达到mpR，2例患者达到病理完全缓解。中位随访10（范围 8-33）个月，1名患者死于疾病进展，6名患者存活，包括4名无复发患者。最常见的毒性是胃肠道毒性。

结果表明，新辅助塞瑞替尼在ALK阳性可切除 LA-NSCLC患者中安全有效，病理反应率高，但由于样本量小，数据解释存在局限性。

总之，靶向治疗的低毒性、更高的降期率和更好的缩瘤率或许能为临床提供更好的选择。奥希替尼是首个获批用于早期NSCLC的靶向TKI。ADAURA研究的成功开启了肺癌辅助靶向治疗的新时代，第三代EGFR-TKI奥希替尼因此成功获批EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗新适应症。我们相信在未来，靶向辅助/新辅助治疗将为NSCLC患者的治疗带来更多的选择以及更好的预后。