Nature子刊：鞠怀强/徐瑞华团队揭示FGL1促进转移性结直肠癌免疫逃逸和进展的机制

2023

10/25

生物世界

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总的来说，该研究揭示了FGL1在促进转移性肿瘤进展中的关键作用和翻译后调节机制，强调了TAM-OTUD1-FGL1轴作为癌症免疫治疗的潜在靶点。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

结直肠癌（CRC）是全球范围内第三大常见的癌症，以及第二大癌症死亡原因。在结直肠癌患者的病程中，约50%患者发生肝转移，这预示着不良的预后，5年生存率低于20%。

癌症免疫治疗已经改变了多种癌症的治疗临床前景，并在部分癌症患者中产生了持久的抗肿瘤反应。结直肠癌肝转移（CRLM）患者更有可能表现出抑制性的免疫微环境，他们从免疫治疗中的临床获益较少。此外，了解器官特异性肿瘤免疫背景已成为癌症免疫治疗的十大关键挑战之一。

肝脏具有独特的免疫耐受结构，肝转移中的肿瘤微环境（TME）降低了抗癌免疫力。然而，它们在CRLM中的作用和潜在机制还需要进一步探讨。

2023年10月23日，中山大学肿瘤防治中心鞠怀强、徐瑞华团队在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：The liver microenvironment orchestrates FGL1-mediated immune escape and progression of metastatic colorectal cancer 的研究论文。

该研究阐明了FGL1在促进转移性癌症进展中的关键作用和调控机制，强调了其预后价值和免疫治疗的临床意义。在小鼠模型中抑制FGL1，能够与PD-1阻断产生协同作用，这提示我们抗FGL1单抗和免疫检查点阻断（ICB）的联合可能是肝转移癌症免疫治疗的新策略。

该研究丰富了我们对肝脏微环境中免疫细胞（肿瘤相关巨噬细胞、T细胞）和肿瘤细胞之间的机制联系的理解，这些联系有助于免疫逃逸和癌症进展。

免疫检查点阻断（ICB）可以通过消除T细胞激活的抑制信号来破坏癌细胞的免疫逃逸，从而提高多种类型的癌症患者的生存率。例如，CTLA-4单抗、PD-1/PD-L1单抗等在多种恶性肿瘤中显示出有希望的治疗效果，包括仅占转移性结直肠癌5%的高微卫星不稳定性（MSI-H）结直肠癌。

此外，一些新的免疫检查点分子，包括LAG-3、TIM3、VISTA以及TIGIT等，在临床前和临床上进行了广泛研究。在这些免疫抑制分子中，识别那些作为关键分子驱动肝脏微环境中转移性肿瘤的免疫逃逸和进展仍然难以捉摸。

纤维蛋白原样蛋白1（FGL1），最初发现于肝细胞中，主要参与正常生理条件下肝细胞的有丝分裂和代谢活动。近年来的研究显示，肿瘤细胞中也高表达FGL1。由于肿瘤异质性，FGL1可能同时作为多种癌症的癌基因和抑癌基因。

FGL1高表达与非小细胞肺癌（NSCLC）的吉非替尼（一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）耐药相关，而FGL1低表达与肝细胞癌（HCC）的索拉非尼（一种口服多靶点激酶抑制剂）耐药相关，这提示FGL1在肿瘤治疗耐药中也发挥着重要作用。

重要的是，最近一项研究证明，FGL1是LAG-3的保守特异性配体，对其阻断可以增强抗肿瘤T细胞反应，这强调了将FGL1/LAG-3作为下一代免疫检查点阻断（ICB）疗法的潜力。机制上，FGL1已被报道由IL-6介导的JAK2/STAT3信号转录调控。然而，FGL1在肝脏微环境中转移性肿瘤免疫逃逸中的潜在作用尚未被研究，其调控机制也不清楚。

在这项最新研究中，研究团队证明了FGL1通过降低肝脏微环境中的抗癌免疫来促进结直肠癌的进展。从机制上讲，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过在肝脏微环境中分泌TNFα/IL-1β激活NF-κB，并在转录水平上调OTUD1的表达，通过去泛素化增强FGL1的稳定性。破坏TAM-OTUD1-FGL1轴，能够抑制转移性肿瘤进展，并与免疫检查点阻断（ICB）疗法产生协同作用。

在临床上，癌症患者的高血浆FGL1水平能够预测其预后不良，以及对免疫检查点阻断（ICB）疗法的益处降低。苄索氯铵，是一种FDA批准的防腐剂，该研究进一步证实了苄索氯铵能够抑制FGL1的分泌，从而抑制肝转移性肿瘤的生长。