再生医学疗法的商业化（一）

前言：2022年全球再生医学市场规模为222.4亿美元，预计到2032年将达到1747.2亿美元左右， 2023年-2032年CAGR高达16.2% 。

虽然笔者现阶段对一些再生医学疗法的项目评估时（主要因目前国内监管环境和法规体系完善度、产品质控体系成熟度）持相对保守审慎态度，但是单从技术层面对再生医学疗法在眼科的应用是抱有极大的兴趣和期待的，多个眼科未满足的重大临床需求终极解决方案还是在再生医学领域。当然，由于监管的开放度和政策包容度、支持程度的差异，不同的国家在不同的再生医学疗法细分领域有各自的发展优势。去年笔者也写了一些关于眼科领域再生医学的文章。关于这块的全球创新项目和各国法规政策也一直在跟踪学习。

今天分享的文章较长，我也边自我学习边梳理，分为2次发送。这篇名为《再生医学疗法的商业化》的文章讨论了将再生医学产品从早期临床前阶段推进到临床开发和商业化所涉及的挑战和策略。作者强调了学术研究人员理解商业化过程的重要性，并突出了关键方面，如知识产权保护、FDA监管途径、筹措资金和财务退出策略。文章也分享了成功开发并获得FDA批准的再生医学产品的学术机构衍生初创企业以及获得再生医学先进疗法（RMAT）认定的公司的案例研究。作者建议学术机构、资助机构和政府应实施政策变革，以支持再生医学疗法的转化。

以下，Enjoy：

01介绍

再生医学是一个蓬勃发展的创新领域。

根据美国联邦食品、药物和化妆品法第506(g)(8)节的定义，再生医学疗法包括“细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品以及使用任何此类疗法或产品的组合产品，但不包括仅在公共卫生服务法第361节和联邦法规第21章第1271节下受规管的产品”。根据FDA 对第506(g)(8)节的解释，监督其安全性的再生医学疗法还包括人类基因疗法产品以及自体、同种异体和异种异体细胞产品。美国、欧盟、澳大利亚、日本和韩国等国家和地区已经建立了特定的法规来支持、监管和加速再生医学疗法的发展。例如，在美国，2016年颁布了《21世纪医疗法案》，通过该法案引入了再生医学先进疗法（RMAT）认定，专门用于加速再生医学疗法的开发和审查。

表1|经fda批准的再生药物产品清单

学术机构，包括大学、医院和研究机构，在再生医学领域的发展中发挥了重要作用。自2010年斯坦福大学研发的细胞免疫疗法产品Provenge获得批准以来，美国FDA已批准了20种细胞和基因疗法产品（不包括8种造血干细胞脐带血产品）。然而，在同一时期，超过1000种新的医疗设备和525种非再生医学药物获得了美国的上市许可。因此，与获得批准的医疗设备和药物数量相比，获得FDA批准的再生医学产品数量有限（表1）。在最初开发了这20种获得FDA批准的再生医学产品的17家公司中，有15家公司与学术机构有关，至少其中的12家公司获得了源自学术机构和研究人员的再生医学技术的许可。到目前为止，FDA已经授予了86个RMAT认定，其中仅有78个被公开宣布。这78个RMAT认定已经授予了60家公司和一所学术机构，导致了三个FDA批准的产品。至少有40家公司使用了源自学术机构和研究人员的技术。这些数字表明，学术机构为增加可以造福公共卫生的再生医学产品数量提供了肥沃的土壤。

FDA批准的再生医学产品数量较少通常归因于“死亡之谷”，即从早期临床前阶段推进产品所需资源的缺乏。为了度过这个“死亡之谷”，学术研究人员，他们的培训通常侧重于推动基础发现的概念，如假设驱动的研究、科学演示和出版物，以及撰写资助申请，可能会从学习商业化和监管方面的考虑中受益。

商业化过程涵盖了将再生医学产品推向市场所需的步骤，包括建立知识产权（IP）、FDA监管途径以及获取用于业务发展、基础设施和FDA批准的研究的资金。

在这篇综述中，讨论了再生医学疗法商业化路径的关键方面，包括具体案例研究，重点关注美国的转化FDA框架；然而，关键考虑因素也适用于其他国家和外围的再生医学技术。文章首先1）讨论了知识产权（IP）的建立，概述了如何识别可申请专利的技术，制定具有国内和国际影响的专利策略，准备专利申请和制定许可协议。然后，文章2）突出了特定于再生医学疗法的相关监管途径，包括生物制品市场批准的步骤，再生医学产品被归类在其中。文章还3）研究了资金机制和财务投资的考虑因素，不仅包括临床前和临床研究，还包括运营学术初创公司。最后，文章4）总结了再生医学公司的财务退出策略。5）讨论了学术机构、资助机构和政府如何支持再生医学疗法的转化。

02构建知识产权

知识产权可以采取版权、商标、商业机密或专利等形式，用来保护再生医学产品的各个方面。然而，专利是整个商业化过程中最常见的知识产权类型。专利或者定义了保护范围的专利权利声明，可以在被授予的地理区域内（例如，在美国，从申请时算起的20年）阻止他人制造、使用或销售一项发明。专利降低了技术对受让人或许可人的风险，并为吸引对于资助转化再生医学疗法的研究、开发和临床试验至关重要的财务投资而构建了商业价值。因此，建立知识产权是商业化的一个关键步骤。文中提供了一个关于如何建立知识产权的案例研究。

2.1可专利性和专利申请

正如美国专利商标局（USPTO）所承认的，有三种类型的专利：植物专利、设计专利和实用专利。植物专利涵盖了某些新发现的植物；设计专利涵盖了发明的装饰性非功能特征；实用专利涵盖了一项发明的功能或制造方式。约有90%的专利申请属于实用专利，而大多数与再生医学相关的申请属于这一类型。实用专利可以涉及到过程、机器、制造或物质组成。通常，定义专利边界的专利权利声明的语言描述如“...的过程”、“...的方法”或“...的组合”等。2013年，美国专利商标局和欧洲专利局采用了合作专利分类系统来分类实用专利。合作专利分类代码通常是搜索实用专利的最详尽方式。再生医学产品通常受到多项实用专利的保护，因为它们的开发涉及跨越开发和制造过程的复杂发现。例如，已获得FDA批准的再生医学产品StrataGraft与一系列专利相关联，这些专利涵盖了细胞产品、冷冻保存方法、组织容器系统和治疗方法。

为了具备专利资格，发明必须具备法定性、新颖性、实用性，并且对于相关领域的专业人士来说不明显。所谓的“法定性”是指满足可以被专利保护的领域要求。所谓“新颖性”意味着发明必须是新的，发明的重要方面未曾公开披露。所谓“实用性”是指发明是否能够实现预期的目的，具有实际效用和/或工业应用。所谓“非明显性”或“创造性”是指发明在先前技术基础上对于相关领域的普通技术人员来说不明显。专利审查员最常根据先前的公开披露或先前的技术来拒绝专利申请。自2013年3月16日以来，美国已经从“首发明人”制度转向了“首发明人先申请”制度，所有地区现在都在运作。通过美国专利和商标局（USPTO），实用专利的专利申请分为两种类型：临时申请和非临时申请（图1a）。临时申请是建立美国提交日期，即优先日期，的一种快速和廉价的方式。提交临时专利申请的优点包括较低的初始成本、12个月的提交完整或非临时申请的期限、无争议的发明日期证明以及推迟触发实用专利的20年生命周期。然后，专利审查员会审查非临时申请，如果满足专利资格的所有要求，则可能授予专利。此外，专利申请必须满足启用要求，即披露足够的信息，使专业人士能够复制发明。美国实用专利申请将在优先日期后的18个月内公布。为了在多个国家获得保护，可以同时在所有相关国家提交单独的专利申请，或者可以使用根据专利合作条约（PCT）的国际专利申请，在大量国家同时寻求保护（图1a）。PCT申请必须在优先日期后的12个月内提交。国际搜索机构然后检查现有的技术，建立关于专利资格的书面意见，并在优先日期后的16个月内传送书面意见。国际申请然后在优先日期后的18个月内公布。通常，在优先日期后的30个月，申请人将分别在每个国家追求专利，以寻求保护。

图1 | 在保留专利权的同时获取专利和传播研究成果的步骤。

a，为了申请美国实用或植物专利，通常会提交一份临时专利申请来建立优先权日期。随后，在优先权日期后的12个月内提交一份非临时专利申请。通过专利合作条约（PCT）申请国际专利，通常在优先权日期后的12个月内提交一份PCT专利申请。申请人通常会在优先权日期后的30个月内在每个国家单独提交专利申请。b，在学术机构中，为了建立知识产权（IP）并发布来自确定的IP产出技术的研究结果，首先将发明披露提交给技术转移办公室。然后提交一份临时专利申请以建立优先权日期，允许展示和/或发布研究结果，即公开披露。在美国，公开披露可以在优先权日期之前的12个月内发生，但任何此类披露将消除PCT权利。常见挑战包括在传播研究结果之前优先考虑专利问题，以及理解国内和国际专利法规。

2.2先前的公开披露

是指在专利申请日期之前，故意或无意之间披露了发明的要素，从而满足了启用要求。先前的公开披露可能通过违反“新颖性”标准来限制专利资格。这可能包括在科学文章中发布的信息例如实验方法，以及在课堂、走廊或任何公共场所的演示和讨论。因此，对于未经知识产权保护的信息进行公开披露的后果，对于学术研究人员来说非常重要。如果一个发明在专利申请之前被公开披露，那么在特定地区可能存在宽限期，例如美国的12个月，使得该发明仍然满足“新颖性”的要求（图1b）。日本、韩国、墨西哥、阿根廷、中国和澳大利亚也采用了宽限期，但欧盟没有。因此，申请外国专利可能会受到限制。因此，学术研究人员应尽早并经常寻求关于公开披露的指导，以确保能够及时传播科学知识，同时应对复杂的知识产权过程进行导航。

2.3现有技术和FTO

现有技术是指已经已知的关于发明的任何证据，包括专利、现有产品和出版物。因此，除了文献检索之外，搜索现有技术也很重要，以制定专利策略并满足技术的专利资格标准。在提交非临时专利申请后，专利审查员也会对先前技术进行搜索。基于现有技术，专利审查员可能会基于一篇参考文献的内容发出35 USC 102拒绝通知，即发明不是“新的”，或基于一个或多个参考文献的组合发出35 USC 103拒绝通知，即发明对于相关领域的普通技术人员来说不是“非显而易见”的。重要的是，专利说明书（即背景、图纸和详细描述）与科学论文不同；例如，在科学论文中，数据是按顺序呈现的，伴随着已发表的文献以支持数据和结论之间的差距。相反，在专利申请中，突出了工作的新颖性和创造性；起草专利申请通常需要与专利律师合作。虽然难以预测这些拒绝的依据，但初步和彻底的现有技术搜索可以消除专利流程中的错误，并在开始商业化之前了解技术的可专利性。

专利自由实施（FTO）分析通常也在商业化的关键阶段进行。我们注意到，专利并不确保可以自由市场营销再生医学产品，而不侵犯其他现有第三方知识产权。FTO分析是一个昂贵的过程，可以帮助确定是否可以制造、使用、销售或提供再生医学产品，而不会因专利侵权而面临诉讼风险。这种分析通常成为知识产权律师法律意见的依据，并作为获得财务投资的尽职调查过程的一部分。这种搜索现有技术和FTO分析之间的差异很重要，因为现有技术搜索并不确保存在FTO。

2.4通过学术机构申请专利和许可

知识产权可以通过学术机构的帮助来建立。在大多数情况下，当学术研究人员就职时，会签署知识产权转让协议，授予学术机构对知识产权的唯一所有权。因此，许多学术机构都设有技术转让办公室（TTO），可以提供建立知识产权的指导。在建立知识产权的过程中，学术研究人员向TTO提交发明披露记录表格，然后TTO会决定是否值得申请专利（图1b）。TTO会评估发明是否符合其自己设定的要求，如知识产权政策、市场潜力和预算。如果TTO决定继续，学术研究人员将与TTO合作推进专利申请。如果TTO决定不继续申请专利，学术研究人员可以选择自行申请专利，通常需要通过自己的法律顾问。在这种情况下，学术研究人员通常拥有知识产权的所有权。

在提交专利申请后，该技术可能会被大学（许可方）授权给现有公司或学术初创公司（受许可方）。这个过程通常始于一封意向书，这通常是一份不具约束力的文件，解释了潜在的许可方和受许可方谈判的一般条款。正式的协议书详细说明了潜在的许可协议的具体条款，如许可费、里程碑付款、特许权使用费和/或股权内容。接下来，正式的许可协议由双方起草并签署，概述了知识产权的范围和权利的最终条款和条件。许可协议的条款可以进行谈判，并根据国家和学术机构的不同而差异很大。一些TTO具有其一般条款的公开信息；例如，加利福尼亚大学圣迭戈分校（UCSD）有一个标准的500美元的名义费，附带一个第一轮融资后5%的股权份额；然而，也存在要付给特定治疗费用的额外费用，如里程碑费和专利维护费。每种情况和每个机构的许可条款都会有所不同，需要进行谈判。

知识产权案例研究：Enzyvant Therapeutics的Rethymic

Rethymic的技术，即用于治疗先天性无胸腺症的异基因处理过的胸腺组织，是在杜克大学开发的。第一项临床试验的结果分别于1999年和2003年发表。然而，公开记录显示，与这项技术相关的第一个专利申请是由杜克大学于2006年提交的（“DiGeorge综合症患者的甲状旁腺和胸腺移植”），该专利在第一项临床试验中使用的胸腺移植方法之外，还添加了甲状旁腺组织的移植。该专利于2011年由欧洲专利局授予，但尚未被美国专利和商标局（USPTO）批准。2017年，Enzyvant Therapeutics从杜克大学获得了该技术的许可，以商业化该技术。2019年，杜克大学又提交了另一个相关的专利申请（“培养的胸腺组织移植促进对异基因实体器官移植的供体特异性耐受性”），目前仍在审批中。2020年，杜克大学和Enzyvant Therapeutics又提交了另一个相关的专利（“确定培养的胸腺组织适合植入人体以及相关使用方法的方法”）。需要注意的是，尚不清楚为什么美国专利和商标局没有批准最初的专利，因为美国专利和商标局的拒绝或公司策略不是公开的知识。随后的专利申请继续提交，这说明知识产权考虑是一个持续进行的过程，并且没有美国FDA的批准。

03FDA监管路径 

FDA内有三个中心负责监管医疗产品：药物评价和研究中心（CDER）、医疗设备和放射卫生中心（CDRH）以及生物制品评价和研究中心（CBER）（图2）。对于再生医学产品，CBER尤其重要，因为它监管具有生物成分的产品的批准，如疫苗、细胞和基因治疗产品以及血液制品。更复杂的产品可能被分类为组合产品，并由组合产品办公室分配到多个中心进行监管；主要机制的中心具有首要权限。将医疗产品转化为市场的法律框架在21 CFR Title中有所概述。FDA还制定了包含特定领域的非约束性信息的指导文件（如CGT产品和软骨修复产品）。例如，与CGT产品相关的指导文件适用于组织工程产品、T细胞疗法、基因疗法以及任何适用于CGT范畴的其他产品。此外，特别是CGT疗法，尤其是人类细胞、组织和细胞和组织基础产品（HCT/Ps），也可能根据PHS法案的第351或第361条进行监管。那些经过最低程度操作并用于同源性用途的产品属于第361条，监管负担远低于第351条HCT/Ps

图2 | 美国再生医学疗法的FDA监管路径。

在美国，再生医学疗法主要由FDA生物制品评价和研究中心（CBER）监管。可以考虑361人类细胞、组织和细胞和组织基础产品（HCT/P）路径，用于适用于同源用途的最小加工产品；然而，根据FDA的定义，再生医学疗法属于351 HCT/P路径。在完成临床前研究和新药授权前研究后，可以向CBER提交IND申请，以获得初步临床试验的授权。根据早期临床试验的初步临床数据，可以授予再生医学先进疗法（RMAT）指定。在完成临床试验的必要阶段后，申办芳提交生物制品许可申请（BLA），以获得再生医学产品的市场授权。常见挑战包括设计临床前和临床研究，遵循FDA指南文件和实施质量管理系统。

存在多种加速计划，可帮助加速监管流程。RMAT认定对再生医学产品最相关，如果赞助商已获得初步临床数据，表明再生医学疗法可用于“治疗、修正、逆转或治愈严重或危及生命的疾病”，则可以申请。RMAT认定的优势包括与FDA的密切沟通和指导，申请的滚动审查，以及有资格获得优先审查和/或加速批准。由于没有通用的实验集可评估所有CGT产品的安全性和疗效，因此产品的申办方必须根据指导文件和与FDA的互动确定适当的方法，并提供所选方法的充分理由。有关学术初创企业如何导航FDA监管途径的案例研究详见下。

监管途径案例研究：StrataGraft

StrataGraft技术是一种用于治疗成年烧伤患者的异基因细胞化支架产品，其技术在威斯康星大学麦迪逊分校开发。2000年，Stratatech公司作为一个学术初创公司成立，其创立基于一个人体角质细胞系的发现和特征分析。Stratatech于2001年提交了其新药临床试验申请。由于用于生产的细胞系之一最初是在存在小鼠饲养细胞的培养条件下培养的，因此该产品被指定为异种移植产品。2016年，Stratatech被Mallinckrodt 公司收购。2017年，该治疗获得了再生医学高级疗法(RMAT)认定。生物制品许可申请(BLA)于2020年提交，StrataGraft于2021年获得批准。

总共有18项研究纳入了StrataGraft的BLA药理学/毒理学审查中，包括体外预临床研究和体内小鼠研究。未进行临床药理学研究，因此药理学研究基于临床数据进行。进行了一项毒理学研究，以回顾性分析以前完成的研究。没有独立的发育和生殖毒性研究或遗传毒性研究。对细胞系、细胞库和植入的StrataGraft组织进行了14项致癌性/肿瘤性研究。还进行了三项有关成分和冷冻保存剂的毒理学研究。根据文献综述，考虑了潜在的药物相互作用。总的来说，从临床前研究中并未产生重大安全问题。

在BLA临床审查期间，评估了四项临床试验。一项I/IIa期试验评估了StrataGraft修复全层复杂皮肤缺陷的疗效（开放标签、对照、随机，总共招募了15名参与者；于2006年7月开始，2008年4月完成）。接下来，进行了Ib期试验，作为深部部分厚度创面剂量递增研究，以评估不断增加的产品剂量的安全性（开放标签、对照、随机，总共招募了30名参与者；于2011年9月开始，2014年10月完成）。一项II期研究开始用于使用StrataGraft治疗全层复杂皮肤缺陷，但于2019年终止，原因是“招募进展缓慢且前三名受试者的伤口闭合有限”（开放标签、对照、随机，总共招募了三名参与者；于2017年4月开始，2019年3月完成）。与此同时，一项关键的III期试验评估了StrataGraft在治疗深部部分厚度烧伤中的安全性和疗效（开放标签、对照、随机，总共招募了71名参与者；于2017年5月开始，2020年3月完成）。在这些研究中，只有Ib期和III期试验被视为疗效的一部分，因为它们是唯一两项研究了深部部分厚度创面的预期适应症的试验。然而，FDA还考虑了来自I/IIa期和II期试验的安全数据，用于备用适应症。

除了BLA审查中包括的四项临床试验外，还有四项其他StrataGraft的临床试验在ClinicalTrials.gov上注册。在FDA批准之前，还启动了一项额外的晚期临床试验，以允许患有深度部分厚度烧伤的患者获得扩大使用权。目前正在进行额外的临床试验，以收集更多关于瘢痕的信息，评估儿童患者的安全性和疗效，或将StrataGraft与自体移植皮肤一起用于全层厚度烧伤。因此，尽管StrataGraft已获得批准，但研究仍在进行中，并且可能会进一步批准更多的患者群体和适应症。

3.1对一种研究性新药应用的临床前研究

针对351 HCT/Ps，获得批准进行临床试验的第一个重要里程碑是需要FDA授权的临床试验前期申请（IND），该申请需证明安全性并建立科学支持进行临床研究（图2）。为了获得与这些研究相关的具体指导，并为IND提交做准备，赞助商可以选择请求与FDA进行INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER/CDER ProducTs（INTERACT）会议和/或预-IND会议。根据21 CFR 312描述的IND包的主要部分包括引言陈述和一般研究计划、研究者手册、研究方案、化学、制造和控制信息、药理学和毒理学信息、对研究药物的以往人体经验、特定申请的附加信息，如儿童研究，以及FDA按照案件的要求提出的相关信息。在IND提交中获得数据的核心是在临床前阶段实施质量管理体系（QMS），其中包括在临床前阶段实施良好实验室规范（GLP）原则。GLP的条件包括设定研究方面的最低基本要求，如书面方案、操作程序、研究报告和人员；或者，赞助商可以在IND提交中提供不符合GLP的原因。一旦研究者提交了IND包，FDA有30天时间审查其内容并授权在临床试验中使用拟议的疗法。

3.2针对生物制剂许可证申请的临床研究

一旦IND申请获得授权，申办方可以在临床试验中使用该产品（图2）。I期临床试验评估了小规模受试者中的安全性，明确了副作用，并确定了适当的剂量。II期试验旨在评估产品的功效，并在更大规模的受试者中进一步评估安全性。最后，III期试验用于评估大规模队列中的安全性和功效。试验阶段也可以分为多个研究（例如，IIa期和IIb期）以按顺序测试特定的研究问题，或者可以组合阶段（例如，I/II期）以简化研究。在各个阶段之间，与FDA的“阶段结束”会议（例如，“I期结束”）用于讨论产品开发计划、当前研究的充分性、未来临床试验的方案、化学、制造和控制方面的问题以及其他相关主题（例如，儿科研究计划）。根据阶段、适应症和试验设计的不同，临床试验的盲法（例如，开放式或无盲法、患者或单盲法、患者和研究者盲法或双盲法）、对照（例如，无对照或单臂对照、有对照或多臂对照）和随机化（例如，随机化或无随机化）可能会有所不同。在准备和执行临床试验的过程中，必须建立质量管理体系（QMS）以确保流程、数据和文件的质量。QMS的好处包括识别和解决质量问题，组织和高效执行临床试验，确保数据的完整性以及符合监管机构的标准化。作为QMS的一部分，必须实施符合良好制造规范（cGMP）的规定。cGMP规定包括在制造过程中使用的方法、设施和控制的最低要求。我们注意到，第I期试验可能不受某些cGMP规定的约束。

临床试验数据随后包含在生物制品许可申请（BLA）的提交中。BLA通常包括申请人信息、产品和制造信息、临床前研究、临床研究和标签。赞助商应请求一次BLA前会议，在该会议上，他们将熟悉FDA审评员即将在BLA中提交的工作，澄清统计分析问题，讨论化学、制造和控制准备情况，并提出任何其他相关或未解决的问题。提交后，FDA将审查包裹的各个组成部分，如有必要，将召开咨询委员会会议，以获取独立专家和公众的额外意见。标准BLA审查在提交后的12个月内进行，包括60天的提交审核期。然而，申办方可能需要预期与FDA的一些来回沟通，以延长批准时间。一旦BLA获得批准，产品就可以用于临床使用。

3.3持续的监管合规

在获得批准后，需要进行持续的监管合规工作。FDA在批准时规定了后市场要求和后市场承诺。后市场要求包括必须按法律要求进行的研究，而后市场承诺包括申办方同意进行但不受法律要求的研究。例如，第四阶段试验（即后市场研究）可能是必要的，以收集额外的安全性、疗效和最佳使用信息。为了销售产品，制造必须继续满足产品寿命周期内的cGMP标准。如果产品存在严重的安全性问题，FDA可能会要求进行风险评估和缓解策略计划，以促进患者和提供者的合规性，并确保进行足够的患者监测以减轻不良事件。此外，还必须向FDA提交定期的不良药物经验报告。因此，即使获得批准，产品的申办方仍然必须积极努力确保持续的监管合规。

04资金筹集机制

05财务退出策略

待续......