遗传、表观遗传和环境因素与孤独症的关系

孤独症谱系障碍(ASD)是一种复杂的神经发育障碍，其核心症状包括社交缺陷和限制性/重复性行为。20世纪60年代，科学家发现ASD可能是遗传和环境因素相互作用的结果。目前，ASD的患病率逐年不断上升趋势，症状往往伴随患者一生，给患者家庭和社会带来了严重的负担。在这种情况下，寻找与ASD相关的遗传变化和生物标志物成为ASD早期诊断和干预的基础。

遗传和表观遗传因素

20世纪70年代报道一对双胞胎的研究发现，遗传因素与孤独症的发生和发展有关。可以通过比较具有100%遗传相似性的同卵双胞胎(MZ)和具有大约50%遗传相似性的异卵双胞胎(DZ)之间的表型一致性来估计性状的遗传率。表型一致性差异越大，遗传力和遗传因素的贡献越高。与异卵双胞胎(5-40%)相比，同卵双胞胎(60-90%)同时患有孤独症，证明遗传因素起着重要作用，但同卵双胞胎的共病率并未达到百分之百，意味着遗传或有其他因素共同影响了 ASD 的出现。

它们在孤独症的发病机制中的作用

在遗传变异方面，越来越多的证据表明拷贝数的不同变异在人类神经精神疾病中起着重要的作用。ASD患者的新CNVs比其他家庭成员和健康对照者高3-5倍。CNVs可以影响基因表达，从而通过多种机制参与疾病的发生和发展，包括基因中断、位置效应、基因融合和隐性等位基因等。CNVs筛选已被证明是鉴定ASD易感性相关基因的首选方法。尽管与这种疾病相关的CNVs通常是独特的，并且在人群中出现频率较低，但该研究发现，8–21%的ASD患者患有CNVs，这很可能与严重的临床症状有关。

虽然大多数旨在了解ASD病因学的研究集中在遗传成分上，但发现遗传突变只发生在少数患者中。这种现象被称为“缺失遗传力问题”，这也是最复杂的遗传病中常见的问题。

人们提出了许多假说来解释无法发现遗传问题的现象，如存在未知特征的突变体、基因型/基因型互作、不完全穿透、表观遗传因素和基因型/环境互作等。

候选基因

对人类和动物模型的病例对照研究发现了800多个与孤独症相关的基因。ASD中最受影响的基因编码的蛋白质涉及染色质重塑和转录调节、细胞增殖和大多数突触结构和功能。

表观遗传因素

DNA甲基化：对孤独症患者和健康对照，以及同卵双胞胎的淋巴细胞株和全血DNA的研究发现，孤独症患者和对照，以及同卵双胞胎之间存在不同的甲基化区域。另一项对后来被诊断为ASD的儿童胎盘和正常发育对照组胎盘的研究发现，两组之间有400多个不同的甲基化区域，包括参与神经元发育的基因启动子。

miRNA：一些研究发现，ASD患者唾液、血液和脑组织中MiRNA的表达谱失衡。在成人ASD患者的外周血样本中检测到miR-6126的下调。miRNA的预测靶点属于神经元和催产素途径。类似地，已经发现，与健康对照组相比，ASD儿童及其未受影响的家庭成员的血清样本中的6种mirna(Mir-19a-3p、miR-361-5p、miR-3613-3p、miR-150-5p、miR-126-3p和miR-499a-5p)呈现显著减少的趋势。这一结果已在ASD小鼠模型的血液、下丘脑和精子中得到验证。

环境因素

研究发现，高达40-50%的ASD风险差异可由环境因素决定，如药物、毒物暴露、父母年龄、营养、生产环境等。

父母的年龄是孤独症谱系障碍最具决定性的环境风险因素之一。许多证据表明，年长的父亲与双相情感障碍、精神分裂症、多动症和孤独症的发展有关。对27项关于父母年龄与孤独症关系的研究进行的荟萃分析表明，如果母亲和父亲的年龄增加10岁，后代患孤独症的风险可能增加20%。

围产期危险因素也是ASD研究最多的危险因素之一，也是最难提前确定和预测的因素之一。对60个围产期因素的两项荟萃分析表明，ASD风险与脐带并发症、产伤或创伤、多胎、产妇出血、低出生体重、新生儿贫血、生殖器畸形、ABO或R血型不合和高胆红素血症之间存在显著的统计学相关性。

维生素和微量元素缺乏会增加患孤独症的风险。瑞典的一项研究发现，母亲缺乏维生素D与后代患孤独症的风险有关，患有孤独症的儿童体内也发现了维生素水平失衡。此外，文献报道补充维生素可以改善ASD患者的核心症状。

上述总结

鉴于孤独症病因的复杂性和世界范围内病例的增多，我们迫切需要找到有效的诊断方法，研究尽可能多的危险因素，尽可能预防该疾病的发生。

实际上，孤独症作为一种多因病，危险因素不仅仅是遗传因素，还有表观遗传因素和环境因素，以及近年来大量研究证明与肠菌失调有关，还涉及代谢异常、免疫问题等。同时，遗传/环境的相互作用以及危险因素之间的相互作用也不容忽视。

参考文献：Masini, E., Loi, E., Vega-Benedetti, A. F., Carta, M., Doneddu, G., Fadda, R., & Zavattari, P. (2020). An Overview of the Main Genetic, Epigenetic and Environmental Factors Involved in Autism Spectrum Disorder Focusing on Synaptic Activity. International journal of molecular sciences, 21(21), 8290.