策反肿瘤细胞

肿瘤微环境（TME）中，多种免疫细胞发生的代谢重塑，不但产生免疫抑制信号、还通过各类代谢产物支持肿瘤细胞生长，叛变加入敌军阵营。

除引导免疫细胞重回正轨外，策反肿瘤细胞加入免疫阵营也是科学家们在探索的方向，曾有研究进行“以毒攻毒”？回输肿瘤细胞治疗肿瘤！

最近，发表在《Cancer Research》一篇文章中，来自美国斯坦福大学的研究团队展示了他们设计一种新疫苗接种策略。

首先，通过慢病毒转导鼠白血病RAW-112细胞系，使髓系重编程的转录因子（TF）C/EBPα和PU.1异位表达生成可移植B细胞急性白血病模型，这些细胞5天后产生了肿瘤重编程APC（TR-APC）。

Cancer Discov. 2023 May 4;13(5):1164-1185. 

这类TR-APC失去了B细胞表型，获得髓系表型（CD11bhi，Ki67lo），相较于RAW-112细胞拥有了更强的吞噬功能。

同时，各类细胞因子（IL-1β/6/12p70、IFNγ、TNFα）表达水平升高，可处理、递呈外源病原体抗原和内源性肿瘤相关抗原（TAA），并刺激CD4+/CD8+T细胞激活。

Cancer Discov. 2023 May 4;13(5):1164-1185. 

接着他们比较了三种接种方式：

使用PEG将鼠DC与RAW-112细胞融合为DC疫苗后注射；

直接注射产生的TR-APC；

直接移植转导的RAW-112细胞（原位接种）；

发现转导的RAW-112细胞原位接种能产生更有效的免疫反应，使无论是实体瘤还是血液瘤小鼠中的总生存期（OS）增加。

K-BALB：纤维肉瘤；4T1：乳腺癌；K7M2：骨肉瘤

Cancer Discov. 2023 May 4;13(5):1164-1185. 

患者样本的数据：

根据患者标本不同，CD34+CD19+B-ALL（急性淋巴细胞白血病）转化为TR-APC效率在10~80%。

通过RNA测序，关键的髓系基因SPI、ITGAX、CEBPA9表达上调，B-ALL基因CD34表达下调。大多数上调的基因对应抗原加工提呈和骨髓细胞激活相关蛋白。

Cancer Discov. 2023 May 4;13(5):1164-1185. 

共培养显著刺激自体T细胞活化。

Cancer Discov. 2023 May 4;13(5):1164-1185. 

另一项肿瘤改造疫苗

最近关于改造后原位接种的研究还有2023年1月4日发表在《Science Translational Medicine》上的一篇：

来自哈佛医学院的研究人员通过CRISPR-Cas9技术敲除了肿瘤细胞的IFNβ受体，诱导对IFN耐受。然后通过工程化改造使其组成型产生IFNβ（靶向肿瘤，同步免疫调节）和GM-CSF（促进DC递呈抗原、共刺激分子表达、促炎细胞因子产生），最终形成治疗性肿瘤细胞（ThTC）。

以此制备成了拥有驱动肿瘤杀伤和激活抗肿瘤免疫的双功能疫苗。

Sci Transl Med. 2023 Jan 4;15(677):eabo4778. 

与人类亲本细胞系共培养展示出了剂量依赖的肿瘤杀伤作用。

而且为了确保安全性，他们在ThTC中加入了单纯疱疹病毒-1胸苷激酶9HSV-TK）和雷帕霉素激活的caspase-9（RapaCasp9）组成的双重杀伤开关。

小想法

第一项研究中，原位移植有更好的效果，但有一些问题需要考虑：

首先，重编程转化率不高的情况下，原位移植是否会导致人为肿瘤转移？而评估、增强转化率就非常重要。

其次，TR-APC拥有多种促炎细胞因子分泌的能力，考虑到副作用可能也需要像第二项研究一样添加分子开关。

而且B-ALL转化为TR-APC后，通过基因注释发现一些共抑制基因表达水平升高，是否会影响激活后T细胞的持久性也需要持续观察。

共抑制基因

Cancer Discov. 2023 May 4;13(5):1164-1185. 

考虑到以上问题，与DC融合可能是一个比较好的选择。

小结

利用肿瘤细胞刺激机体产生抗肿瘤免疫优点比较明显，就是可以跳过新抗原筛选这一阶段，而且细胞来自患者本身，也能在一定程度上避免排斥反应。

区别于传统的肿瘤细胞-DC融合移植，改造和重编程肿瘤细胞或许更有效率？

参考资料

1. Watson MJ et al. Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid. Nature. 2021 Mar;591(7851):645-651.

2. Santos PM et al. Dendritic Cell-Based Cancer Vaccines. J Immunol. 2018 Jan 15;200(2):443-449.

3. Linde MH et al. Reprogramming Cancer into Antigen-Presenting Cells as a Novel Immunotherapy. Cancer Discov. 2023 May 4;13(5):1164-1185. 

4. Chen KS et al. Bifunctional cancer cell-based vaccine concomitantly drives direct tumor killing and antitumor immunity. Sci Transl Med. 2023 Jan 4;15(677):eabo4778. 

来源： 闲谈 Immunology

2023-05-22