CCN蛋白对【脂质代谢性疾病】防治的临床价值

作者/张全爱  单位/河北工程大学临床医学院

摘要

CCN家族蛋白质在调节细胞外基质的形成和重塑、调节炎症和损伤修复方面发挥着重要作用。炎症的调节、损伤修复等与代谢性疾病的发展和进展密切相关。CCN蛋白与非酒精性脂肪肝中的脂肪细胞激活、纤维化和炎症反应以及非酒精性脂肪肝的损伤修复关系密切，脂质代谢性疾病发病机制复杂，目前尚无有效药物。因此，巨大的市场需求使该病新药研发成为全球制药公司追逐的热点，本综述主要讨论CCN蛋白在肥胖症和非酒精性脂肪肝中的作用机制，为CCN蛋白在代谢性疾病中的作用提供新的见解，为临床用药提供新的思路。

关键词：CCN蛋白 肥胖 非酒精性脂肪性肝病‍

CCN由富半胱氨酸蛋白 61(cysteine-rich protein61，CYR61)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)和 肾 母 细 胞 瘤 过 表 达 蛋 白(nephroblastoma overexpressed protein，NOV)的首字母缩写而来[1]。CCN家族是指一组以半胱氨酸为特征的母细胞蛋白，包括CCN1-6(CCN1是CYR61，CCN2是CTGF，CCN3是NOV)。它具有广泛的生物学功能，作为细胞间基质蛋白，CCN能够通过直接与各种细胞表面的整合素结合，或通过与各种细胞表面的整合素相互作用来调节细胞生长，也可能通过信号途径相互作用，调节各种因子的生物活性，促进细胞生长，细胞黏附，细胞迁移，诱导细胞凋亡[2]。

CCN蛋白在肥胖症、非酒精性脂肪肝及其并发症的炎症、病变修复和纤维化疾病的调节中发挥着重要作用。随着生活水平的提高，肥胖和代谢综合征的发生率逐年升高，最近的研究表明，非酒精性脂肪肝在亚洲成年人口中的发病率为30.5%。NAFLD的全球患病率从21.9%增加至37.3%，每年增加0.7%，南美洲的NAFLD患病率增加最快，为每年2.7%，其次是欧洲，为1.1%。亚洲和北美洲的NAFLD患病率每年分别增加0.9%和0.8%[3]。

2020年非酒精性脂肪肝(NAFLD)及其晚期形式-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的领域将继续快速增长，建议将非酒精性脂肪肝(NAFLD)的命名改为代谢性脂肪肝(MAFLD)[4] ，虽然强调代谢性疾病和代谢性疾病的定义和术语很重要[3]，但在临床实践和临床试验中，定义和术语还需要进一步考虑和商定，这种疾病已经成为一个重大的公共卫生问题和严重的社会医疗负担，并且有逐年增长的趋势。

其疾病负担都已超过其他慢性肝病，目前临床中多采用对生活方式的干预进行辅助治疗[5]，但临床治疗效果有限，非酒精性脂肪性肝病对人类健康的危害仍将不断增加，这种疾病是现代医学的一个新挑战。因此，我们亟须研究非酒精性脂肪性代谢性相关疾病的发病机制，进一步研究靶向药物，为临床用药提供理论基础。

一、非酒精性脂肪肝的发病机制‍

1998年，英国学者于Gastroenterology杂志撰文，在国际上首次提出“双重打击”学说 (two-hit theory) [6]，认为第一次打击为肝脏脂质沉积和胰岛素抵抗，第二次打击为氧化应激。

随着研究的不断深入，以往的“双重打击”病理生理学学说已受到学术界挑战，现在比较认可的是“多重打击学说”，该学说认为初次打击主要是胰岛素抵抗，导致肝细胞内脂质堆积，诱导脂肪变性的肝细胞对内、外源性损害因素的敏感性提高，并为脂质过氧化提供反应基质；二次打击主要为活性氧导致脂质过氧化损伤及其相关事件，引起脂肪性肝炎；脂肪性肝炎持续存在(炎症-坏死循环)，ECM合成大于降解，形成进展性肝纤维化。多重打击学说认为[7]，NAFLD与胰岛素受体、脂毒性、炎症反应、遗传多态性和表观遗传学、脂肪因子和肝脏因子、胆汁酸、肠道菌群等多种因素有关。

二、肥胖的发病机制

肥胖是指摄入食物所含的热量过多，若是长期超过机体的需要，多余的热量就会以脂肪的形式贮存起来；当人体内的脂肪贮存量明显超过正常人一般平均量，体重增加，并引起机体代谢、生理、生化的异常变化。目前肥胖已经成为热门话题，科学家已克隆出了5 个与人的食欲及体重调节有关的基因，即OB基因、LEPR基因、PC1 基因、POMC基因和MC4R基因[8]。并且认为犬科动物携带的腺病毒-36会诱发这类基因。从生理学理论讲，肥胖的发生机制，主要是人体内的脂肪细胞数量增多、体积增大而引起，即肥胖取决于体内脂肪细胞的数目和脂肪细胞内脂质(包括中性脂肪、磷脂、胆固醇等)含量的多少(等于脂肪组织总的数量)。

三、CCN蛋白与脂肪细胞活化的调控

肥胖本身也是一种慢性炎症状态。研究发现，肥胖患者血浆中的炎症细胞因子浓度升高，如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素 6(interleukin-6，IL-6)和 C 反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)。脂肪组织可通过脂肪细胞或脂肪之中巨噬细胞分泌多种细胞因子如瘦素、脂联素、抵抗素和内脂素、促炎因子和抗体细胞因子来维持身体的动态平衡[9]。

由于人们身体储存多余热量会转化为脂肪并通过产热来消耗热量的能力不同，因此在脂肪组织不易产热和不易将能量储存在皮下脂肪中的人群中，他们的身体中会产生更多的促炎因子，就更易出现低度系统性炎症[10]，在高脂肪饮食环境中诱导肥胖的研究表明，肥胖小鼠脂肪组织中CCN2的mRNA上调，而在不易增重的小鼠中的上调幅度较低[11]。

CCN蛋白与脂肪细胞的分化密切相关：一方面，CCN2的表达与脂肪细胞的生长和分化呈正相关，最终影响到脂肪细胞的功能；另一方面，CCN2在脂肪组织中的表达水平与小鼠的肥胖程度密切相关。这可能为研究肥胖症及其相关并发症提供新的见解和新的目标。众所周知，CCN2参与了脂肪细胞的分化，因此有必要进一步研究CCN2基因敲除小鼠和表达CCN2的小鼠在高脂肪和高热量饮食下的热量摄入差异，以了解CCN2是否影响脂肪组织的褐变，从而通过产热影响能量摄入。

四、CCN蛋白与非酒精性脂肪肝的发生发展关系

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种脂质代谢相关的疾病，会导致脂肪在肝细胞中过度堆积，并与肥胖和2型糖尿病(NASH)、NASH相关的肝硬化和肝细胞癌有关 ，该病能够使肝脏的正常结构、生理及生化功能受损，最终出现临床症状，是最常见的慢性肝脏疾病，也是隐源性肝硬化的最常见病因[12]。非酒精性脂肪肝的大部分炎症是由过多的营养物质和能量引起的。它是参与新陈代谢的免疫反应。

NASH是非酒精性脂肪肝病理上最严重的形式之一，具有更高的进展风险，出现肝硬化和其他疾病的风险更高。目前比较认可的理论是多重打击学说，这是对NASH发病机制的更精确解释，包括内质网应激(ERS)、细胞凋亡、自噬和相关的脂肪因子的破坏和肠道菌群改变。这个过程增加了参与代谢的组织(脂肪、肝脏、肌肉等)的TNF-α、IL-6和其他炎症因子的水平。实验表明与对照组相比，IL-6和TNF-α的血清水平都明显升高[13]。CCN1通过激活巨噬细胞的NF-κB使炎症因子和脂肪因子上调表达，并通过细胞表面的整合素受体诱导经典M1型应答基因发生改变，使抗炎因子减少，促炎因子分泌增多，动态平衡发生变化，导致炎症进一步加剧[14]。

查阅文献时发现目前CCN1蛋白与非酒精性脂肪肝的研究实验较少，随着非酒精性脂肪肝的发病率逐年上升和临床没有靶向药物治疗导致的损失较重，CCN 与非酒精性脂肪肝炎症反应的关系会成为未来研究方向之一。

结论与展望

CCN蛋白与肥胖症和非酒精性脂肪肝的发展和进展有密切关系，CCN蛋白参与调控肥胖症和非酒精性脂肪肝的发展和进展的关键细胞信号途径。然而，关于CCN家族蛋白在肥胖症和非酒精性脂肪肝中的作用的研究是有限的，研究主要集中在CCN1和CCN2在分子水平上的调节和机制。因此CCN家族蛋白的生物学特性、作用机制和临床应用亟须我们去研究，突破这些研究将有助于进一步阐释肥胖症和非酒精性脂肪肝的发展、进展和预后的分子机制。CCN蛋白可能在基因诊断、基因治疗和退行性预后方面有很好的临床应用。

参考文献

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