妊娠期发现 ALK+NSCLC，TKI用药后出现产后并发症该如何处理

由于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）胎儿毒性数据缺乏，妊娠期ALK+NSCLC的治疗非常棘手，并且患者产后容易受到药物毒性影响。本次分享的是首例ALK+NSCLC患者接受TKI治疗时出现苍白球坏死的病例。

该病例重点探讨了妊娠女性 ALK 阳性非小细胞肺癌的治疗策略，旨在提高人们对潜在并发症的认识，并强调在 ALK 指导下进行密切随访的必要性。

案例详情

患者，女，38岁

因左侧喉返神经麻痹，声音嘶哑，左侧锁骨上淋巴结肿大，头痛入院。诊断检查显示纵隔肿块大小为 6.4 x 4.3 x 7.6 厘米，额叶大脑肿块大小为 1.7 x 1.9 厘米，伴有灶周水肿以及多处疑似转移的小脑病变（见图 1A+2A）。左锁骨上淋巴结的组织学显示为 TTF1 阳性未分化癌，具有印记细胞形态。最初被认为是原发灶不明的癌症 (CUP)，在使用组合 DNA 和 RNA 检测到 EML4-ALK 重排（易位变异型 V1 (E13;A20)，不伴随 TP53 突变）后，诊断被修改为非小细胞肺癌 (NSCLC) 。组织学确认时，患者怀孕23周零5天。

医生立即开始地塞米松治疗头痛、脑水肿以及胎儿肺成熟。由于担心胎儿毒性， TKI被暂停使用。怀孕无法进行对比增强磁共振成像，导致不能使用立体定向放射治疗。相反，患者接受了全脑放射治疗，该治疗仅限于两次剂量（2 x 3.0 Gy，额叶增强至 3.5 Gy），以尽量减少潜在毒性。经过胸部CT和无造影剂脑部MRI扫描，显示疾病稳定，患者接受地塞米松过渡，直到怀孕28周零4天，之后患者接受了剖腹产术。

产后第二天，患者开始每天两次服用阿来替尼600毫克。服用阿来替尼后35天的脑部MRI显示脑转移瘤部分缓解（见图2B）。然而，在第40天，患者出现严重呼吸系统恶化，伴有严重低氧血症（护理人员到达时氧气饱和度为83%）和高烧40°C，需要ICU治疗和无创通气。

CT成像显示，除了纵隔肿块缩小外，还显示间质性肺炎（见图 1B）。进行了支气管镜检查以进行进一步的微生物学检查，包括呼吸道病毒和耶氏肺孢子菌，结果呈阴性。因此，高度怀疑是因阿来替尼诱发的肺炎，随即停止了阿来替尼治疗。给予类固醇（地塞米松 4mg）和静脉注射抗生素，治疗后患者快速康复并在发作第12天出院。三天后，恢复TKI治疗，每天服用色瑞替尼450毫克。

仅一周后，家人报告患者认知障碍加剧，难以作出简单的日常生活决定和进行正常活动。更新的脑 MRI 显示双侧苍白球坏死（见图 3A）。脊髓穿刺显示细胞计数没有增加（1个细胞/μl）或脑膜病的迹象，蛋白质（72.9mg/l）、葡萄糖（91mg/dl）和乳酸（2.63mmol/l）略有增加，并且血液-脑屏障中度功能障碍。神经心理学测试显示存在明显的精神运动迟缓以及注意力、记忆力、语义流动性和计算能力受损。与此同时，患者处于严重的痛苦和焦虑之中。放射学检查显示双侧苍白球坏死，被认为与色瑞替尼无关，6天后恢复。

在服用色瑞替尼期间，阿来替尼获得的缓解保持稳定，服用色瑞替尼2.5个月，直至因肝酶升高而停药（CTC 3 级）。由于阿来替尼和色瑞替尼的抑制性毒性，治疗随后改用布加替尼。鉴于肺炎病史和新出现的心动过缓，患者维持90mg起始剂量3周，然后增加至每日180mg全剂量。此外，开始服用布加替尼 20mg 时预防性给予泼尼松10天。患者对布加替尼的耐受性良好，没有出现任何肺炎症状，目前该治疗已持续22个月。脑MRI和胸部CT扫描每三个月进行一次。布加替尼甚至可以进一步加深所达到的缓解（见图 1C+D），并且没有发生进展。脑部MRI显示双侧苍白球病变逐渐消退（见图3B）。幸运的是，神经心理功能在发作后的前三个月内显著改善，14个月后的测试显示认知功能正常至高于平均水平，语义流动性略有受损。

讨论

本案例很好地说明了ALK阳性NSCLC治疗的几个重要方面以及产后潜在的并发症。

第一个方面是与妊娠期间疾病管理相关的困境。

考虑到TKI的胎儿毒性，以及 ALK 抑制剂安全性数据的缺乏，我们选择在密切的临床监测下桥接地塞米松，直至尽早在5周后进行早期剖腹产。此前有病例报告了在整个怀孕期间接受阿来替尼治疗的患者顺利怀孕，但尚未进行长期随访。尽管制造商不建议在怀孕和哺乳期女性中使用，但在接受阿来替尼治疗期间继续妊娠似乎是一种可行选择。该案例还表明，由于需要避免对比增强 MRI，立体定向脑放疗在怀孕期间不是一种可行选择。

其次，案例强调了布加替尼疗法的潜在耐受性。间质性肺疾病（肺炎）是所有ALK抑制剂已知且可怕的肺部毒性，阿来替尼的发生频率约为 1-3%。在所有ALK-TKI中，布加替尼出现肺部并发症的频率似乎最高，发生率在7%以内。然而，大多数布加替尼引起的反应与经典TKI引起的肺炎不同，通常发生在用药第一周内。鉴于布加替尼典型的TEOPE特殊发病机制，只要采用浅阶梯式给药，既往因其他TKI导致经典肺炎的患者能够很好地耐受布加替尼暴露也就不足为奇了。病例证实，尽管布加替尼被认为是肺毒性最大的ALK抑制剂，但即使在阿来替尼诱发经典肺炎后，其也可能具有良好的耐受性。

第三，该案例凸显了NSCLC患者产后的脆弱性。患者出现的双侧苍白球坏死的罕见并发症，此前在 ALK 抑制剂治疗中从未报道过。目前尚不清楚这是否是ALK抑制剂直接引起的副作用。

总之，当前病例强调了ALK 阳性NSCLC在怀孕期间和产后期间造成的诊断和治疗困境，提醒我们注意产后阶段可能出现更高的肺部和血管并发症风险，表明苍白球坏死是一种 ALK 抑制剂治疗下神经精神症状的可能鉴别诊断，并证明布加替尼是其他 ALK-TKI（包括艾来替尼）下发生间质性肺疾病患者的合适替代方案。

参考来源：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S152573042300181X

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