奥希替尼治疗后软脑膜转移，是否需要更换靶向药

尽管奥希替尼已被证明对EGFR突变的软脑膜转移（LM）患者有效，但奥希替尼病情进展后的治疗仍然有限。最近一项精心设计的试验证明，实体瘤中枢神经系统（CNS）转移患者可以从颅内分子检测通知的靶向治疗中获得颅内获益。但进展时无法进行LM活检，阻碍了其在LM患者中的进一步应用。在缺乏耐药机制的情况下，生物标志物驱动的策略是不可行的。考虑到脑脊液中药物浓度不足是限制中枢神经系统疾病特异性反应的原因之一，可以考虑奥希替尼的剂量强化，而不是像颅外进展通常那样直接过渡到化疗等不可知的方法。尤其是奥希替尼比早期的EGFR-TKI具有显着更强的CNS疗效，不应轻易放弃。然而，当患者遵守奥希替尼标准剂量并诊断为LM时，缺乏继续使用奥希替尼强化策略的数据。

在BMC Medicine发表的一篇文章中，研究人员重点关注EGFR突变NSCLC患者，这些患者接受了大量治疗，然后以LM作为奥希替尼的进展部位。显示了配对脑脊液和血浆检测到的可能的耐药机制，并且还获得了串行脑脊液。研究人员提出了后续治疗策略，包括基于脑脊液液体活检的生物标志物导向疗法和继续奥希替尼作为非匹配治疗。

研究纳入246名EGFR突变NSCLC患者，这些患者被诊断为LM并且有使用奥希替尼的历史。除2例（腺鳞癌）外，其余均经组织学证实为腺癌。在首次诊断为NSCLC时，39名患者存在EGFR外显子19缺失，34名患者存在EGFR外显子 21 L858R突变，8 名患者存在罕见EGFR突变（EGFR G719A、L747P、S768I）和外显子20插入。59名患者报告了并发脑转移 (BM)，其中25名患者接受了脑部放射治疗。值得注意的是，ECOG-PS评分≥2的患者数量为37例。患者之前接受过平均3次全身治疗的大量预处理。其中49人在已知的LM上取得进展，其余32人 首次诊断出LM。

基于CSF NGS结果匹配的靶向治疗

使用奥希替尼治疗病情进展后，脑脊液、血浆ctDNA和颅外肿瘤的NGS鉴定出已知的和可能的耐药机制，让22名LM患者接受了匹配的靶向治疗。其中50%的ECOG PS评分≥2，并且患者之前接受过中位数的2次全身治疗。基因检测和匹配的靶向治疗之间的中位时间为21天。10名患者临床改善，6名患者在开始匹配治疗后神经功能保持稳定。在可进行放射学评估的患者中，1名患者获得部分缓解(PR)，7名患者获得疾病稳定 (SD) 作为其最佳LM缓解。1名患者和9名患者的最佳颅外反应分别为PR和SD。从匹配靶向治疗开始到LM进展的中位时间为1.8个月。对于颅内获益PR和SD的患者，从匹配靶向治疗开始到LM进展的中位时间为3.2个月。从开始匹配的靶向治疗到死亡或最后一次随访的中位时间为7.2个月。值得特别关注的是，1例患者接受奥希替尼联合克唑替尼克服脑脊液中检测到的EGFR L858R突变和MET扩增超过2年，且末次随访时仍在治疗中。

继续奥希替尼作为非匹配治疗

无论进展时检测到的已知或潜在耐药机制如何，59名患者接受了非匹配治疗，其定义为继续奥希替尼或不使用奥希替尼的方案转换。整个队列的中位OS为7.8个月，这些患者之前接受过2种中位系统治疗，其中44.1%的ECOG PS评分≥2。18名患者接受其他治疗（化疗/贝伐珠单抗/放疗，组合）并继续服用80 mg奥希替尼，17名患者接受转换方案治疗。联合策略比方案转换有更长的生存期（14.3个月vs 5.5个月）。在仅CNS进展的患者中，奥希替尼组合实现了比方案转换 ( 15.3个月 vs 7个月) 更长的中位 OS。继续奥希替尼的其他方案包括另外14名患者进行奥希替尼剂量递增，5名继续单独使用奥希替尼80 mg，以及5名接受奥希替尼160 mg联合其他治疗（剂量递增加联合），其中中位OS分别为12.5个月、5.2个月和7.2个月。奥希替尼80 mg联合治疗患者的神经学缓解率为72.2%，剂量递增为50%，奥希替尼160 mg联合治疗为60%，持续奥希替尼80 mg治疗为40%，以及方案转换后的23.5%。对于那些有放射学评估可用的人，9名患者使用奥西替尼80 mg组合时，SD为最佳LM反应；4名患者在剂量递增时将SD视为最佳LM反应，4名患者在方案转换后获得最佳LM反应。

讨论

鉴于EGFR患者中LM的发生率不断增加，开发有效的LM全身疗法的需求尚未得到满足。以往的研究主要基于颅外肿瘤或血浆的基因组特征来探索颅外对LM有效的靶向药物。在当前的研究中，我们提出了LM患者对奥希替尼的CSF-private耐药机制。尽管纳入的患者接受了大量预先治疗，并且近50%的ECOG PS评分≥2，但其中22名患者接受了基于基因组CSF的靶向治疗，并表现出72.7%的神经学反应，并且观察到的放射学反应是持久的（3.2个月）。对于那些没有接受匹配的靶向治疗的患者，继续奥希替尼80 mg联合其他全身或局部治疗往往会获得更多的临床缓解。对于仅中枢神经系统进展的患者，与直接转向不可知治疗相比，它的生存期也显著延长。连续脑脊液监测表明LM的肿瘤演变，并且新出现的变化可能与LM的疾病进展有关。

参考文献：

Zheng MM., Li YS., Tu HY.. and others. Subsequent therapy after progression on osimertinib in EGFR-mutant NSCLC and leptomeningeal metastases. BMC Medicine 20 , 197 (2022). https://doi.org/10.1186/s12916-022-02387-0

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