EGFR 19del变19delins，T790M消失，咋办

第三代EGFR-TKIs可用于治疗由第一代或第二代EGFR-TKIs导致的EGFR T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。但第三代EGFR-TKIs仍会产生耐药性，且耐药机制较为复杂。本文报道了2016年9月收治的1例EGFR阳性的晚期肺腺癌患者。一线吉非替尼靶向治疗后，基因检测显示EGFR T790M呈阳性，改用奥希替尼治疗。2021年5月，患者出现肌钙蛋白和肌酐水平升高，肿瘤超进展为重度肺癌。重复基因检测发现EGFR突变类型转变为非经典突变，EGFR T790M转阴，导致第三代EGFR-TKIs耐药。为稳定患者病情，选择阿法替尼联合安罗替尼治疗。该案例提示在整个治疗过程中探索耐药机制和动态检测基因状态的意义和必要性，其有助于实现个体化精准治疗，最大程度地提升患者的疗效和生活质量。

背 景

表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）抗肿瘤治疗的关键分子靶点。EGFR外显子19缺失和外显子21 Leu858Arg点突变约占EGFR体系变异的85%，被称为经典突变。第二代EGFR-TKIs已被证明对EGFR罕见突变有效。与前两代EGFR-TKIs常见的T790M耐药突变不同，第三代EGFR-TKIs潜在的耐药机制较为复杂，目前尚不清楚。除了EGFR C797S二级突变外，耐药机制还包括其他罕见的EGFR三级突变，如T790M丢失。脱靶机制主要涉及间充质上皮转化因子（MET）扩增和HER-2扩增导致旁路信号通路的异常激活、下游通路激活（RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR），以及组织学/表型转化（SCLC转化和上皮-间充质转化）。本文报道1例使用阿法替尼联合安罗替尼成功治疗，因接受第一代和第三代EGFR-TKIs治疗后出现肿瘤超进展的重度肺癌患者。该患者EGFR基因类型由经典突变转变为非经典突变，T790M由阳性转变为阴性，导致第三代EGFR-TKIs耐药。

病 例

患者男，63岁，于2016年9月在福建省立医院被确诊为左肺腺癌 T1N0M1b（ IVA期）（图1a）。基因检测显示EGFR 19del  E746_A750del。患者于2016年10月至2018年2月接受吉非替尼一线靶向治疗（图1b），无进展生存期（PFS）为16个月，疗效评估为PD。重复基因检测显示EGFR T790M突变阳性，因此于2018年2月至10月改用奥希替尼作为二线治疗（图1c），PFS为8个月，疗效评估为PD。2018年10月至12月，患者接受培美曲塞联合贝伐珠单抗治疗4个周期，PFS为23个月。2020年11月，患者出现双侧腰背部疼痛，MRI提示多发骨转移，局部调强放疗联合唑来膦酸治疗后症状缓解。从2020年12月至2021年3月，患者接受了5个周期的奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗（图1d）。2021年5月，肌钙蛋白升高至6.2 ng/ml，患者无胸闷或疼痛，冠状动脉CTA未见异常。肌酐升高至167 umol/L，停止所有抗肿瘤治疗。2021年6月25日，患者出现气促伴双下肢水肿，PS评分4分。胸部X线片提示双肺多发病变，部分为炎症，部分为恶性肿瘤（图2a）。超声检查显示右侧大量胸腔积液。NT-proBNP升高至3220 pg/ml。考虑与肺腺癌超进展有关，导致心力衰竭、肾功能不全、肺部感染、恶性胸腔积液、肢体血管血栓形成等一系列症状。重复基因检测显示EGFR 19-del p.L747P753delinsS，T790M转为阴性，ERK/MAPK信号通路被激活（表1）。因此使用该信号通路抑制剂哌柏西利治疗，但疗效较差。确诊为左上肺腺癌（伴多发骨转移），T4N3M1c，IVB期。7月23日选择阿法替尼联合安罗替尼进行抗肿瘤治疗，病情明显缓解（图2b）。但不幸的是，患者在疾病缓解1个月后发生脑梗死，最终于2021年9月26日死亡。患者病程总结见图3。

图1 胸部计算机断层扫描（CT）及随访CT图像。

图2 胸部x光检查图像。

图3 患者病程总结。

表1 2021年6月检测结果汇总。

讨 论

该例晚期肺癌患者伴EGFR 19del，T790M阳性，接受第一代和第三代EGFR-TKIs靶向治疗，PFS为24个月，之后改用培美曲塞联合贝伐珠单抗，PFS为23个月。由于骨转移，病情再次进展，患者重新使用第三代EGFR-TKIs联合抗血管生成药物治疗，但疗效不佳，病情出现超进展。患者进一步出现肌钙蛋白升高，但冠状动脉CTA未见异常，考虑为肿瘤进展导致的心肌损害。患者在2周内未接受有效的抗肿瘤治疗，随后病情迅速进展为晚期重度肺癌，并出现肾功能不全、心力衰竭、肢体血管栓塞等一系列症状。患者病情危重，可能与突然停止靶向治疗后出现反弹现象，导致肿瘤超进展有关。肿瘤超进展时，基因检测显示EGFR 19外显子缺失突变基因类型由 E746_A750del经典突变转变为p.L747P753delinsS非经典突变。EGFR 19delins突变引起酪氨酸激酶结构域空间构象改变，导致新的氨基酸序列插入，影响其与EGFR -TKIs的结合。一项研究报道，奥希替尼在EGFR 19delins罕见突变的二线治疗中疗效较差。基因检测也显示EGFR T790M呈阴性，可能是由于使用第三代EGFR-TKIs治疗后对部分T790M阳性肿瘤细胞的抑制有关。经第三代EGFR-TKIs靶向治疗和化疗后，T790M阴性肿瘤细胞增殖成为优势肿瘤细胞群，提示肿瘤异质性。这反映了肿瘤发展过程中，其基因组是不断进化的，提示在癌症治疗过程中进行多重基因检测以了解优势肿瘤细胞群的重要性。因此本文患者采用阿法替尼联合安罗替尼作为治疗方案。

阿法替尼可有效治疗非经典突变类型，联合低毒性抗血管生成药物安罗替尼治疗，协同效应，降低耐药性，该治疗方案可在约一周内挽救危重病患。然而，奥希替尼的耐药机制多种多样，一些研究提示，在大多数情况下，奥希替尼耐药后发生T790M缺失意味着产生其他脱靶耐药机制（如MET扩增和SCLC转化）。因此，重新使用前两代EGFR-TKIs并不总是有效的，对于一小部分幸运的患者来说治疗是成功的。此外，基因检测显示ERK/MAPK信号通路的激活可能是EGFR-TKIs耐药的原因之一。患者接受ERK/MAPK通路抑制剂哌柏西利治疗无效，可能与耐药导致多个下游通路激活有关。最终患者在缓解后死于脑梗死并发症，该情况需进行回顾研究。在晚期癌症患者中，阿法替尼联合安罗替尼可能引起血管内皮损伤，增加栓塞风险，需要谨慎和积极的临床预防。

鉴于EGFR突变型NSCLC患者对奥希替尼耐药机制的复杂性，攻克奥希替尼耐药问题任重道远。除了开发第四代TKIs外，还需要探索更多的方法来解决、预防或延缓奥希替尼耐药的发生，如新旧药物联合使用或多种疗法的联用。此外，在患者的个体化精准治疗过程中，动态的基因监测对于避免不必要的抗肿瘤治疗具有重要意义。

参考文献：Li Q, Xu N, Lin M, Chen Y, Li H. Successful treatment of severe lung cancer caused by third-generation EGFR-TKI resistance due to EGFR genotype conversion with afatinib plus anlotinib. Anticancer Drugs. 2023 Jul 7. doi: 10.1097/CAD.0000000000001530. Epub ahead of print. PMID: 37449979.